2017-09-03

Subject: Levantadas dúvidas sobre estudo CRISPR em embriões humanos

Levantadas dúvidas sobre estudo CRISPR em embriões humanos

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@ Nature/Steve Gschmeissner/Science Photo Library

Emergiram dúvidas sobre um artigo histórico que alegava que embriões humanos foram libertados de uma mutação mortífera usando edição do genoma. Num artigo publicado no servidor bioRxiv, uma equipa peritos proeminentes em células estaminais e geneticistas questiona se a mutação terá sido realmente corrigida.

O artigo inicial, publicado no início de Agosto na revista Nature e liderado pelo biólogo reprodutivo Shoukhrat Mitalipov, da Universidade do Oregon de Saúde e Ciência em Portland, descreve experiências em dúzias de embriões para corrigir uma mutação que provoca um problema cardíaco conhecido por cardiopatia hipertrófica.

Ao contrário de estudos anteriores de edição genética em embriões humanos, a equipa de Mitalipov relatou uma alta taxa de sucesso na correção da mutação no gene que provoca a doneça. A equipa alegou que a ferramenta CRISPR–Cas9 de edição do genoma foi capaz de substituir uma versão mutante do gene MYBPC3 presente no espermatozóide por uma cópia normal do óvulo, permitindo que o embrião ficasse com duas cópias normais. A equipa de Mitalipov também introduziu uma versão saudável do gene, juntamente com maquinaria CRISPR, mas descobriram que os embriões corrigidos a tinham rejeitado a favor da versão materna.

Mas há razões para duvidar de tal ter realmente ocorrido, relata a equipa liderada por Dieter Egli, perito em células estaminais na Universidade de Colúmbia em Nova Iorque, e Maria Jasin, bióloga do desenvolvimento no Centro Memorial Sloan Kettering para o Cancro em Nova Iorque. George Church, geneticista na Faculdade de Medicina de Harvard em Boston, Massachusetts, é outro coautor.

No seu artigo do bioRxiv, Egli e Jasin referem que não há mecanismo biológico plausível que explique de que forma uma mutação genética no espermatozóide pode ser corrigida com base na versão do óvulo do gene. Mais provável, dizem eles, é a equipa de Mitalipov ter falhado a correção da mutação e foram induzidos em erro por pelo seu procedimento genético desadequado. Egli e Jasin recusaram comentar pois o seu artigo foi submetido para publicação à revista Nature.

“A crítica apresentada por Egli et al. não oferece novos resultados mas depende apenas de explicações alternativas dos nossos resultados baseadas em pura especulação", disse Mitalipov num comunicado.

Mas outros cientistas partilham as preocupações da equipa de Egli. O biólogo reprodutivo Anthony Perry, da Universidade de Bath, Reino Unido, diz que após a fecundação os genomas do óvulo e do espermatozóide ficam em locais opostos do citoplasma do óvulo, cada um envolvido por uma membrana durante várias horas. Isto, diz Perry, tornaria difícil à CRISPR corrigir a mutação do espermatozóide com base na versão do óvulo do gene, através da recombinação homóloga: “É muito difícil conceber de que forma a recombinação pode ocorrer entre genomas parentais através de enormes, à escala celular, distâncias."

  Egli e Jasin colocam essa questão no seu artigo. Eles sugerem que a equipa de Mitalipov foi induzida em erro ao acreditar que tinha corrigido a mutação ao dependerem de uma preparação genética que era incapaz de um resultado muito mais provável da experiência de edição genética: que a CRISPR tinha, em vez disso, introduzido uma enorme deleção no gene paterno que não foi detetada. A enzima Cas9 corta segmentos de DNA e as células podem tentar reparar os danos unido ao acaso o genoma, o que por vezes resulta em bases de DNA a mais ou a menos.

Essa explicação faz sentido, diz Gaétan Burgio, geneticista na Universidade Nacional de Camberra. “Na minha perspetiva, Egli et al. fornecem convincentemente uma série de argumentos que explicam que a correção da mutação deletéria por autorreparação é improvável."

Outra possibilidade que a equipa de Egli coloca é que os embriões foram produzidos sem contribuição dos espermatozódes, ou seja, por partenogénese. A equipa de Mitalipov mostrou que o genoma paternal estava presente em apenas duas das seis linhagens de células estaminais embrionárias que produziram a partir dos embriões geneticamente editados.

Robin Lovell-Badge, biólogo do desenvolvimento no Instituto Francis Crick em Londres, diz ser possível que exista um mecanismo biológico “novo ou insuspeito" a funcionar no embrião humano muito jovem que possa explicar de que forma a equipa de Mitalipov corrigiu o genoma dos embriões da forma que alega, pelo que gostaria de ouvir Mitalipov antes de julgar: “Apenas diz que precisamos de saber mais, não que o trabalho é irrelevante", diz Lovell-Badge do artigo de Egli e Jasin.

No seu comunicado, a equipa de Mitalipov refere que mantém os seus resultados: “Iremos responder às suas críticas, ponto por ponto, na forma de uma resposta formal revista por pares dentro de poucas semanas", diz ele.

 

 

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