2017-06-26

Subject: Vírus modificados levam morte a bactérias resistentes a antibióticos

Vírus modificados levam morte a bactérias resistentes a antibióticos

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@ Nature/AMI Images/SPL

Vírus geneticamente modificados que levam as bactérias a matarem-se podem ser o próximo passo no combate às infeções resistentes aos antibióticos.

Várias companhias modificaram esses vírus, conhecidos por bacteriófagos, para usando o sistema CRISPR de edição genética para matar bactérias específicas, de acordo com uma apresentação na conferência CRISPR 2017 em Big Sky, Montana, na semana passada. Estas companhias podem até iniciar testes clínicos de terapias já no próximo ano.

Os primeiros testes salvaram ratos de infeções resistentes aos antibióticos que, de outra forma, os teriam morto, referiu Rodolphe Barrangou, cientista-chefe na Locus Biosciences em Research Triangle Park, Carolina do Norte, na conferência.

Bacteriófagos isolados e purificados a partir da natureza há muito que são usados para tratar infeções em pessoas, particularmente na Europa de Leste. Estes vírus infetam apenas espécies ou estirpes de bactérias específicas, pelo que têm menos impacto sobre a comunidade microbiana natural do corpo humano (o microbioma) do que os antibióticos. De modo geral, também são considerados muito seguros para utilização em humanos.

Mas o desenvolvimento da terapia por fagos tem sido lento, em parte porque estes vírus ocorrem naturalmente e por isso não podem ser patenteados. As bactérias também podem desenvolver rapidamente resistências a fagos naturais, o que significa que os investigadores teriam de isolar constantemente novos, capazes de derrotar as mesmas estirpes ou espécies bacterianas. Para além disso, seria muito difícil as agências reguladoras aprovarem continuamente cada novo tratamento.

Para evitar essas questões, a Locus e várias outras companhias estão a desenvolver fagos que viram o sistema imunitário bacteriano, conhecido por CRISPR, contra si próprio.

Nos fagos da Locus, que têm como alvo bactérias resistentes a antibióticos, o sistema CRISPR inclui DNA com instruções para a criação de guias de RNA que localizam o gene da resistência a antibióticos. Quando o fago infeta uma bactéria, o RNA-guia liga-se ao gene da resistência, desencadeando a atuação da enzima Cas3 (que a bactéria normalmente produz para destruir fagos) para destruir esse gene. A Cas3 eventualmente destroi todo o DNA, matando a bactéria. “Parece-me algo irónico estarmos agora a usar fagos para matarmos bactérias", diz Barrangou.

Outra companhia, a Eligo Bioscience de Paris, usa uma abordagem semelhante. Removeu todas as instruções genéticas que permitem aos fagos replicar-se e inseriu DNA que codifica RNA-guia e a enzima bacteriana Cas9. A Cas9 corta o DNA bacteriano num local definido e a quebra desencadeia a autodestruição da bactéria. O sistema terá como alvo microrganismos patogénicos intestinais humanos, diz o chefe-executivo da Eligo Xavier Duportet, ainda que não tenha especificado quais.

As duas companhias esperam iniciar testes clínicos no espaço de 18 a 24 meses. O seu primeiro objetivo é tratar infeções bacterianas que provoquem doenças graves mas, eventualmente, pretendem desenvolver fagos que lhes permitam modificar de forma precisa o microbioma humano removendo bactérias naturais associadas a doenças como a obesidade, autismo e alguns tipos de cancro.

  Tanto Barrangou como Duportet reconhecem que, por agora, as ligações causais entre o microbioma humano e estas doenças são, quanto muito, ténues, mas esperam que quando as suas terapias forem aprovadas e se tenham demonstrado seguras e eficazes em humanos, estas ligações estejam melhor compreendidas. Os fagos também podem permitir aos investigadores manipular os microbiomas de animais experimentais, o que os pode ajudar a deslindar de que forma certas bactérias influenciam doenças como o autismo, diz Timothy Lu, biólogo sintético no Instituto de Tecnologia do Massachusetts em Cambridge e cofundador da Eligo.

Outras companhias estão a trabalhar para obter fagos para desempenhar diferentes tarefas. Os fagos 'super-carregados', criados por um grupo na Synthetic Genomics de La Jolla, Califórnia, podem conter dúzias de características especiais, incluindo enzimas para degradar biofilmes ou proteínas para ajudar a esconder os fagos do sistema imunitário humano.

Mas os fagos modificados ainda têm que ultrapassar algumas barreiras. Tratar uma infeção pode exigir grandes volumes de fagos, diz Elizabeth Kutter, microbióloga na Faculdade Estadual Evergreen em Olympia, Washington, e não é claro se isso não irá desencadear reações imunitárias, algumas das quais podem interferir com o tratamento. Potencialmente os fagos também podem transferir os genes da resistência aos antibióticos a bactérias não resistentes, salienta ela.

Lu acrescenta que as bactérias podem, ainda assim, desenvolver resistência até aos fagos modificados, por isso os investigadores podem ter que modificar frequentemente os seus fagos para acompanhar as mutações bacterianas.

Mas à medida que a resistência aos antibióticos se espalha, diz Kutter, haverá muito espaço, tanto para os fagos modificados, como para as terapias com fagos naturais, que também estão cada vez mais populares: “Penso que vão complementar o que pode ser feito pelos fagos naturais que foram sendo modificados ao longo de centenas de milhares de anos", diz ela.

 

 

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