2017-06-12

Subject: Bactérias intestinais podem impedir atuação de medicamentos anticancro

Bactérias intestinais podem impedir atuação de medicamentos anticancro

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@ Nature/John Moore/Getty

Na busca de terapias personalizadas a maior parte das pesquisas tem-se focado na forma como o genoma de um indivíduo controla as suas respostas aos medicamentos. No entanto, cada vez há mais evidências de que o microbioma único de uma pessoa pode ser crucial para determinar se um dado medicamento vai, ou não, funcionar para a sua doença.

Os investigadores têm agora evidências de que as pessoas saudáveis metabolizam os medicamentos de forma diferente, dependendo da sua composição microbiana. Os dados foram apresentados no encontro da Sociedade Americana de Microbiologia em Nova Orleães, Louisiana.

As bactérias que vivem no corpo humano devoram todo o tipo de nutriente que se lhes apresente, seja ele alimentos vindos da dieta do seu hospedeiro ou um medicamento que a pessoa esteja a tomar. Mas esta flexibilidade de dieta pode tornar-se problemática se os microrganismos metabolizarem um medicamento em componentes inúteis ou tóxicos.

A bióloga computacional Leah Guthrie, da Faculdade de Medicina Albert Einstein em Nova Iorque, discutiu dados sobre um medicamento de quimioterapia conhecido por irinotecan, que provoca diarreia severa em alguns pacientes. Investigações anteriores em ratos tinham descoberto que as enzimas bacterianas β-glucuronidases conseguem modificar a estrutura molecular do irinotecan e de outros medicamentos. Normalmente o fígado reduz a toxicidade destes tratamentos adicionando um grupo químico glucuronidato mas a enzima bacteriana remove esse grupo, tornando o medicamento tóxico.

Para ver se o microbioma de uma pessoa afetava a forma como metabolizavam medicamentos, Guthrie recolheu amostras fecais de 20 pessoas saudáveis. Tratou as amostras com irinotecan e mediu os compostos produzidos pelas bactérias nas amostras, à medida que interagiam com o medicamento. A sua equipa descobriu que 4 das amostras continham níveis elevados da forma tóxica de irinotecan mas não encontraram diferenças significativas entre as espécies bacterianas presentes em qualquer das amostras.

Quando analisaram as proteínas produzidas nas amostras fecais, descobriram que as pertencentes a pessoas com metabolismos bacterianos elevados continham estirpes que produziam mais β-glucuronidases. Essas pessoas também tinham níveis aumentados de proteínas transportadoras de açúcar para as células, o que sugere que teriam maior probabilidade de absorver o composto tóxico e desenvolver problemas gastrointestinais.

Os investigadores tencionam agora recolher amostras de pessoas com cancro a tomar irinotecan para verem se é mesmo assim, explica a líder do estudo Libusha Kelly, microbióloga na Faculdade de Medicina Albert Einstein.

É um importante passo em frente na compreensão da forma como as enzimas das bactérias intestinais interagem com os medicamentos, refere Matthew Redinbo, biólogo estrutural na Universidade da Carolina do Norte, Chapel Hill, que também estuda o irinotecan: “A nossa maior descoberta é olharmos para as enzimas intestinais e pensar nelas da mesma forma que enzimas humanas."

Redinbo diz que o fígado processa muitos dos medicamentos dados a pacientes usando o grupo químico removido pelas β-glucuronidases bacterianas: isto sugere que os efeitos do microbioma podem ser profundos. O seu trabalho em ratos revelou que algumas β-glucuronidases fazem modificações semelhantes à dos medicamentos anti-inflamatórios que contêm ibuprofeno, que pode causar toxicidade intestinal quando administrado longos períodos de tempo.

  Os investigadores identificaram dezenas de exemplos de bactérias intestinais que parecem modificar medicamentos, incluindo alguns de tratamento do Parkinson ou da ansiedade, diz Emily Balskus, bioquímica na Universidade de Harvard em Cambridge, Massachusetts. Ela considera que a interferência bacteriana também pode ajudar a explicar porque os modelos animais nem sempre conseguem prever a toxicidade dos medicamentos em humanos, pois estes têm microbiomas diferentes.

Mas muitas questões permanecem. Poucas das enzimas responsáveis pela degradação destes medicamentos foram identificadas e não é claro até que ponto a quantidade de bactérias intestinais variam na população humana.

Por exemplo, um artigo publicado na revista Science descobriu que o medicamento contra o HIV tenofovir, que é aplicado na vagina na forma de gel, era ineficaz em mulheres cuja vagina contivesse bactérias do género Gardnerella. Estas bactérias degradam rapidamente o medicamento num composto inativo mas os cientistas ainda não sabem como tudo funciona ou se pode ser evitado.

Eventualmente, diz Balskus, os clínicos podem ser capazes de analisar o microbioma de um paciente para determinar se um medicamento irá funcionar para ele. Se o seu microbioma parecer problemático os médico poderão prescrever um inibidor enzimático ou uma dieta que forneça às bactérias uma fonte alternativa de alimento. Estudos de intervenção na dieta em ratos revelaram algum sucesso na prevenção de degradação do medicamento para o coração digoxin por parte de bactérias.

Redinbo quer tentar a mesma técnica em humanos, candidatando-se a um teste clínico com pacientes com cancro que irão tomar um inibidor da β-glucuronidase juntamente com o irinotecan. Ainda assim, muito tempo passará até que se saiba o suficiente sobre as interações entre bactérias e medicamentos para os médicos serem capazes de receitas estas terapias: "É tudo estupidamente complexo", explica Redinbo.

 

 

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