2016-12-01

Subject: Anticorpos transformados em armas com novos truques na luta contra o cancro

Anticorpos transformados em armas com novos truques na luta contra o cancro

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@ Nature/Dennis Kunkel Microscopy/SPL

Após décadas de frustração, os esforços para desenvolver anticorpos que transportem medicamentos para as células cancerígenas, minimizando os danos aos tecidos saudáveis, estão a chegar a algum lado. A próxima geração destas terapias com anticorpos transformados em armas, conhecidos por conjugados anticorpo-medicamento (CAM), está a abrir caminho para os testes clínicos.

Os investigadores vão reunir-se no Simpósio de de Alvos Moleculares e Terapêuticas contra o Cancro em Munique, Alemanha. Os melhoramentos surgem depois de a primeira vaga de CAM experimentais terem falhado o seu objetivo.

“Inicialmente houve grande entusiasmo mas depois muitos deles não funcionaram”, diz Raffit Hassan, investigador do cancro no Instituto Nacional do Cancro em Bethesda, Maryland. Mas agora, diz ele, há dois novos CAM na fase III dos testes clínicos e muitos mais nas primeiras etapas de teste.

O conceito por trás destes medicamentos é simples: reutilisar um anticorpo como veículo para levar um medicamento tóxico a uma célula cancerígena. Quando o anticorpo de um CAM procura e se liga a uma célula tumoral, as células incorporam-no e cortam as ligações moleculares que ligam o medicamento ao anticorpo. Isso liberta o medicamento para matar a célula a partir de dentro.

Mas esta abordagem revelou-se complicada de produzir. Por vezes as ligações químicas são demasiado fortes e não libertam o medicamento no interior da célula. Por vezes são demasiado instáveis e libertam o medicamento perto de células saudáveis, limitando a dose que pode ser administrada. Até os próprios medicamentos podem ser problemáticos: como a maioria é tóxica para células em rápida divisão, podem deixar para trás células que se dividem mais lentamente em alguns tumores. Alguns medicamentos têm dificuldade em penetrar mais que algumas camadas de células até aos seus tumores alvo.

Os investigadores têm perseguido as terapias CAM há décadas, diz Hassan. A Administração para a Alimentação e Medicamentos aprovou três mas entretanto uma foi retirada do mercado devido a preocupações de que não seria eficaz e tinha riscos de segurança. As outras duas tiveram um destino mais feliz: as vendas de Adcetris (brentuximab vedotin), aprovado em 2011 para tratar linfoma, e de Kadcyla (trastuzumab emtansine), aprovado em 2013 para tratar cancro da mama, têm sido encorajadoras, diz Ryan Million, chefe da delegação de San Francisco da firma Trinity Partners.

As aprovações deram confiança aos investidores no campo e lançaram os investigadores num frenesim para melhorar os seus designs. Mais de 40 CAM estão agora em testes clínicos. A Genentech, a companhia que desenvolveu o Kadcyla, está a experimentar medicamentos alternativos e ligações químicas: “Os esforços químicos tornaram-se mais sofisticados na tomada de decisões sobre que ligação vai com cada medicamento", diz Bernard Fine, diretor médico da companhia, que está atualmente a trabalhar em nove CAM.

  Os investigadores também estão a explorar uma riqueza de dados de projetos de sequenciação de cancro em busca de novos alvos para os anticorpos se ligarem, diz Stéphane Depil, diretor médico do programa de imunoterapia do cancro no Centro Léon Bérard de Lyon, França. Identificar os que são únicos, ou quase, das células cancerosas tem sido um desafio importante, diz ele.

Algumas companhias estão a tentar atingir alvos familiares com designs completamente novos. A Mersana Therapeutics ligou um anticorpo e um medicamento a um polímero biodegradável em vez de os ligar um ao outro. Isto permite à companhia ligar 15 moléculas a cada polímero, em vez das habituais três ou quatro, diz o chefe de ciência Timothy Lowinger. A Mersana está a testar a sua abordagem nos primeiros testes clínicos de um medicamento conjugado que tem como alvo a HER2, uma proteína expressa a níveis elevados em alguns cancros da mama.

A Tarveda Therapeutics dispensou o anticorpo completamente, usando uma curta cadeia de aminoácidos em seu lugar para atingir as células cancerosas. O resultado é um medicamento cerca de 15 vezes mais pequeno e com maior probabilidade de penetrar mais profundamente no tumor, diz Richard Wooster, presidente da investigação e desenvolvimento da Tarveda.

Mesmo com toda esta atividade, a tecnologia ainda não atingiu o topo, diz Million: “Há muito para inovar mas quando funcionar será muito poderosa.”

 

 

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