2016-05-26

Subject: Embriões com 3 progenitores podem não vencer mitocôndrias mutantes

Embriões com 3 progenitores podem não vencer mitocôndrias mutantes

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@ Nature/P.M. Motta/S. Makabe/T. Naguro/Science Photo Library

Uma técnica de terapia génica que pretende impedir que as mães transmitam genes defeituosos aos seus filhos através das suas mitocôndrias pode, afinal, não funcionar sempre.

A terapia de substituição mitocondrial envolve a troca de mitocôndrias defeituosas por outras, provenientes de um dador saudável, mas mesmo um pequeno número de mitocôndrias mutantes que permanecem após a transferência (uma situação vulgar) podem vencer as mitocôndrias saudáveis nas células do embrião e potencialmente levar ao desenvolvimento da doença que se pretendia evitar.

“Isso derrotaria o objectivo da realização da substituição mitocondrial por completo”, diz Dieter Egli, perito em células estaminais no Instituto de Investigação da Fundação de Células Estaminais de Nova Iorque, que liderou o trabalho. Egli refere que a descoberta pode conduzir a formas de ultrapassar esta barreira mas recomenda que o procedimento não seja usado no entretanto.

No ano passado o governo britânico legalizou a terapia de substituição mitocondrial, apesar do regulador dos temas de fertilidade ainda não ter dado luz verde à sua utilização clínica. Nos Estados Unidos, um painel organizado pela Academia Nacional de Ciências, Engenharia e Medicina recomendou já este ano que os testes clínicos da técnica sejam aprovados se os dados pré-clínicos sugerirem que é seguro avançar.

Até 1 em 5 mil crianças nascem com doenças provocadas por mutações danosas no DNA mitocondrial, que herdam das suas mães. Estas doenças geralmente afetam o coração, músculos e outros órgãos de consumo energético elevado.

Para impedir que a mãe portadora de mutações mitocondriais as transmita aos seus filhos, o remédio proposto é o transplante do DNA nuclear do seu óvulo para um óvulo doado que contenha mitocôndrias saudáveis e de onde se retirou o núcleo. O embrião resultante transportará os genes mitocondriais da mulher dadora e o DNA nuclear dos seus pai e mãe, razão porque são frequentemente referidos como embriões com 3 progenitores.

As técnicas atuais não conseguem evitar arrastar um pequeno número de mitocôndrias da mãe para o óvulo doado, que corresponderão a menos de 2% do número total de mitocôndrias do zigoto resultante, o que não é suficiente para causar problemas de saúde. Mas os investigadores estão preocupados com a possibilidade de a proporção de mitocôndrias defeituosas poder aumentar à medida que o embrião se desenvolve. A Autoridade de Fertilização Humana e Embriologia do Reino Unido (HFEA), que supervisiona as aplicações clínicas da substituição mitocondrial, apelou a que se realizasse mais investigação sobre esta possibilidade.

O estudo de Egli, publicado na revista Cell Stem Cell, vem esclarecer alguns aspetos. A sua equipa usou óvulos de mulheres com mitocôndrias saudáveis mas, de resto, seguiu um procedimento semelhante á terapia verdadeira: transplantou o DNA nuclear de um conjunto de óvulos para óvulos de outra mulher. Seguidamente a equipa converteu estes óvulos em zigotos com duas cópias do genoma materno, um processo conhecido por partenogénese. A substituição mitocondrial é geralmente feita com óvulos fertilizados por espermatozóides mas a equipa de Egli queria descontar qualquer efeito devido ao DNA paterno. Por último, os investigadores extraíram células estaminais dos embriões e fizeram-nas crescer em caixa de Petri.

Em média, os embriões continham apenas 0,2% de DNA mitocondrial (mtDNA) original e as células estaminais embrionárias deles resultantes continham, inicialmente, níveis igualmente minúsculos. Mas uma cultura de células estaminais revelou uma alteração dramática: à medida que as células cresciam e se dividiam, os níveis de mtDNA original transferido passaram de 1,3% para 53,2%, para depois voltarem a cair para 1%. Quando a equipa dividiu esta linhagem celular em diferentes placas de Petri, havia vezes que o mtDNA dador ganhava mas outras era o mtDNA original que dominava.

Noutro conjunto de experiências, os níveis baixos de mtDNA original transferido venciam consistentemente o mtDNA da dadora, tanto nas células estaminais embrionárias como nos tecidos por elas produzidos.

Não é claro de que forma as mitocôndrias transferidas chegaram à dominância. A equipa de Egli não encontrou evidências de que ajudassem as células a dividir-se mais depressa, fornecendo, por exemplo, mais energia. Egli suspeita que este ressurgimento aconteceu porque as mitocôndrias foram capazes de copiar o seu DNA mais rapidamente que as outras, o que ele considera mais provável quando existem grandes diferenças entre sequências de DNA de duas populações de mitocôndrias. No estudo da sua equipa, a recuperação mais dramática do mtDNA original transferido ocorreu quando o núcleo do óvulo de uma mulher com mitocôndrias comuns entre europeus foi inserido num óvulo de uma mulher com mitocôndrias geralmente encontradas em pessoas com ancestralidade africana.

AIain Johnston, biomatemático na Universidade de Birmingham, Reino Unido, considera que esta teoria faz sentido. Ele fez parte de um estudo que descobriu que, em ratos com mitocôndrias de laboratório e de populações selvagens, uma linhagem mitocondrial tendia a dominar. Se a substituição mitocondrial chegar à clínica, Johnston considera que as dadoras devem ser escolhidas de forma a que as suas mitocôndrias sejam semelhantes às da mãe.

Mas Mary Herbert, bióloga reprodutiva na Universidade de Newcastle, Reino Unido, que faz parte de uma equipa que pretende melhorar a substituição mitocondrial, diz que as mitocôndrias se comportam de forma muito diferente em células estaminais mitocondriais quando comparadas com o desenvolvimento humano normal.

Os níveis de mitocôndrias mutantes podem flutuar fortemente em células estaminais: “São células muito peculiares e parecem ter leis exclusivas”, diz ela, pelo que considera a relevância biológica deste último estudo “questionável”. Ela considera que dados recolhidos de embriões cultivados por cerca de duas semanas em laboratório fornecerão informação mais útil que os estudos de Egli com células estaminais.

Um porta-voz da HFEA referiu que a agência aguarda novas experiências sobre a segurança e eficácia da substituição mitocondrial, incluindo os dados de Herbert, antes de aprovar o que será a primeira substituição mitocondrial em humanos do mundo.

Egli espera que a HFEA considere os dados da sua equipa pois pensa que o problema que identificaram pode ser ultrapassado, por exemplo, melhorando técnicas para reduzir o nível de mitocôndrias transferidas ou adequando as dadoras de forma a que as suas mitocôndrias não compitam. Até que isto seja demonstrado garantidamente, ele defende a cautela: “Não me parece uma decisão sensata avançar quando há estas incertezas.”

 

 

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