2016-04-08

Subject: HIV ultrapassa ataque por edição genética com CRISPR

HIV ultrapassa ataque por edição genética com CRISPR

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@ Nature/National Institutes of Health/Stocktrek Images/Getty Images

O HIV consegue derrotar os esforços para o enfraquecer com a tecnologia de edição genética CRISPR, dizem os cientistas. O próprio ato de o editar, que envolve cortar o genoma do vírus, pode introduzir mutações que o ajudam a resistir ao ataque.

Pelo menos meia dúzia de artigos ao longo dos últimos 3 anos exploraram formas de combater o HIV usando a popular técnica de edição genética CRISPR-Cas9 mas esta última descoberta, descrita num estudo publicado na última edição da revista Cell Reports, vem somar-se às questões sobre a exequibilidade desta abordagem. No entanto, os investigadores envolvidos dizem que a descoberta é um passo atrás menor, que não exclui a ideia de todo.

Alguns investigadores tencionam editar genes nas células imunitárias que o HIV habitualmente infeta (as células T ajudantes) de modo a que o vírus não consiga encontrar uma forma de penetrar. Outros seguem uma via diferente: equipar as células T com ferramentas de edição genética de modo a que possam procurar e destruir qualquer HIV que as infete.

Esta abordagem parecia simples e eficiente em cultura de tecidos, diz Bryan Cullen, virologista na Universidade Duke em Durham, Carolina do Norte, que tem vindo a usar a CRISPR para atingir vírus, incluindo o HIV, mas que não esteve envolvido neste último estudo.

Quando o HIV infeta uma célula T, o seu genoma é inserido no DNA da célula e assume o controlo da sua maquinaria de replicação para produzir mais cópias do vírus. Mas uma célula T equipada com a enzima de corte do DNA Cas9, em conjunto com segmentos editados de RNA que a guiam até uma sequência particular no genoma do HIV, pode encontrar, cortar e incapacitar o genoma do invasor.

Isto parecia funcionar quando uma equipa liderada pelo virologista Chen Liang, da Universidade McGill em Montreal, Canadá, infetou células T que tinham recebido as ferramentas para incapacitar o HIV. Mas duas semanas depois, a equipa de Liang apercebeu-se que as células T estavam a produzir cópias do vírus que tinham escapado ao ataque CRISPR. A sequenciação de DNA revelou que o vírus tinha desenvolvido mutações muito próximo da sequência que a Cas9 da CRISPR tinha sido programada para cortar.

Em certa medida, isto não foi uma surpresa: o HIV já tinha revelado a capacidade de desenvolver resistência a todo o tipo de medicamentos antivirais (bem como ao sistema imunitário humano). Isso acontece porque o seu material genético é copiado por enzimas propensas a erros. A maior parte dos erros impede o vírus de funcionar mas ocasionalmente uma mutação é-lhe benéfica, permitindo-lhe escapar ao ataque.

Mas Liang pensa que mutações causadas por erros de cópia não explicam o triunfo do HIV sobre a CRISPR. Em vez disso, a sua equipa defende que as mutações, que envolvem a inserção ou deleção de algumas bases de DNA, ocorreram quando a Cas9 cortou o DNA viral.

Quando o DNA é cortado, a sua célula hospedeira tenta reparar a quebra e, ao faze-lo, por vezes introduz ou apaga bases de DNA. Estas alterações geralmente inativam o gene que foi cortado, o que corresponde ao modo de funcionamento da CRISPR mas por vezes isso não acontece. Ocasionalmente, pensa Liang, algumas das alterações feitas pela maquinaria das células T deixam o genoma do HIV invasor capaz de se replicar e infetar outras células e, pior, a alteração na sequência significa que o vírus não poderá ser reconhecido e atacado pelas células T com a mesma maquinaria, tornando-o resistente a futuros ataques.

Uma equipa liderada pelo biólogo molecular Atze Das, da Universidade de Amesterdão, relatou resultados semelhantes na edição de Fevereiro da revista Molecular Therapy. Das não está surpreendido com o facto de o HIV ter ultrapassado a CRISPR: “O que me surpreendeu é a velocidade com que o fez."

Tanto ele como Liang pensam que o problema pode ser ultrapassado, por exemplo inativando vários genes essenciais do HIV ao mesmo tempo ou usando a CRISPR em combinação com medicamentos que atacam o HIV. As terapias de edição genética que tornam as células T resistentes à invasão por HIV (através da alteração de genes humanos e não virais)também pode ser mais difícil de ser ultrapassadas pelo vírus. Está em curso um teste clínico para verificar esta abordagem usando outra ferramenta de edição genética, as nucleases dedo de zinco.

Cullen concorda que a resistência não significa que nunca haverá um tratamento ou cura para o HIV baseado na CRISPR mas questiona se uma terapia deste tipo, que exige a modificação genética de um número substancial de células T de um paciente, é adequada para lidar com o vírus, especialmente quando cada vez mais se gere a maioria das infeções de HIV com cocktails de medicamentos antirretrovirais.

 

 

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