2016-01-21

Subject: Cientistas não sabem o que correu mal em teste clínico fatal

Cientistas não sabem o que correu mal em teste clínico fatal

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@ Nature/Stephane Mahe/Reuters

Uma pessoa morreu e cinco outras foram hospitalizadas após o teste clínico de um medicamento experimental ter corrido tragicamente mal em França. No entanto, dias depois do incidente ter sido publicamente admitido, a falta de informação oficial deixou os peritos de fora sobre o que realmente aconteceu.

“As autoridades francesas não nem rápidas nem transparentes na sua resposta”, diz Catherine Hill, especialista em concepção de testes clínicos e antiga membro do conselho consultor científico da Agência Nacional do Medicamento e Segurança de Produtos de Saúde francesa (ANM). Ela acrescenta que as investigações francesas sobre outros acidentes médicos têm sido opacas.

O teste clínico era de fase I (pela primeira vez em humanos) para testar a segurança do medicamento em pessoas saudáveis. A companhia portuguesa Bial produziu o medicamento, que se destina ao tratamento da ansiedade e perturbações motoras associadas à doença de Parkinson, bem como dor crónica em pessoas com cancro e outras doenças. A Biotrial, uma organização de investigação por contrato francesa, realizou os testes nas suas instalações em Rennes.

Mas muitas questões permanecem sem resposta, refere Marc Rodwin, especialista em lei biomédica na Faculdade de Direito da Universidade de Suffolk em Boston, Massachusetts, incluindo a forma como os danos aos participantes surgiram (imagens de ressonância magnética revelaram morte e sangramento de tecidos profundos no cérebro) e se os testes foram conduzidos adequadamente.

Em particular, nem as autoridades francesas nem a Biotrial revelaram a identidade da molécula administrada no teste. A Bial referiu que o medicamento era um inibidor FAAH (ácidos gordos amido-hidrolase).A FAAH é uma enzima produzida pelo cérebro e noutras zonas do corpo que degrada neurotransmissores conhecidos por endocanabinóides. Ao inibir estas enzimas, os inibidores FAAH provocam a acumulação no corpo de endocanabinóides, substâncias que activam os mesmos receptores neurais que os compostos activos da cannabis e podem ter propriedades de alívio da dor.

Alguns cientistas tentaram ao longo do fim de semana determinar a identidade do medicamento, entre eles  Steve Alexander, farmacólogo molecular na Faculdade de Medicina da Universidade de Nottingham, que trabalha com a FAAH há 15 anos, e o seu colega Christopher Southan, curador da base de dados Guia para a Farmacologia da Universidade de Edimburgo. Juntos, examinaram a lista online de medicamentos em investigação pela Bial.

A busca revelou apenas duas moléculas em testes fase I, um dos quais encaixava o perfil terapêutico mencionado pela Bial, apesar de ser apenas referido pelo código BIA 10-2474. Um jornal francês também publicou um formulário de recrutamento dado a um voluntário do teste que mencionava o medicamento pelo mesmo código. "Tanto quanto conseguimos perceber, este composto ainda não foi descrito na literatura científica", diz Alexander. “Por isso estamos a trabalhar no escuro.”

É comum a indústria farmacêutica não revelar a estrutura de uma molécula nas primeiras fases do seu desenvolvimento, apesar da prática ser criticada pelos investigadores: “Declaram os nomes de código dos candidatos em desenvolvimento e escondem a estrutura”, diz Southan. “É tempo de acabarem com isso.” Essa falta de informação deixou os investigadores a tentar adivinhar a estrutura a partir das patentes publicadas pela Bial ao longo do fim de semana mas parece não haver entrada para os testes clínicos no registo, acrescenta Southan.

Muitas companhias desenvolveram inibidores da FAAH mas não há nenhum a ser comercializado pois a maioria dos testes clínicos os revelaram ineficazes, ainda que os que antes foram testados em pessoas se tenham revelado seguros.

Muitos investigadores acreditam que o BIA 10-2474 está a actuar fora do alvo, ou seja, a inibir outra proteína que não uma FAAH. Para o investigar, eles poderiam marcar radioactivamente o composto e testá-lo no tecido cerebral de cadáveres para identificar a que proteína se liga.

Saber a estrutura molecular do medicamento também permitiria aos cientistas realizar predições por computador deste e de outros mecanismos que pudessem resultar em toxicidade.

Outros investigadores que estudam as vias metabólicas das FAAH vão provavelmente analisar mais de perto o potencial dos inibidores para atingir outras proteínas, diz Alexander. “Acho muito provável que tanto a indústria privada como as instituições académicas procurem com grande afinco para o que poderá ser este efeito fora do alvo.”

A falta de transparência é típica das investigações francesas, que tendem a favorecer o secretismo até que existam conclusões firmes, disse anonimamente um especialista francês em leis da saúde. Ele salienta que as regras francesas que governam a investigação em humanos são fortes e garantem uma proteção substancial dos participantes nos testes. Acrescenta que incidentes de segurança em testes clínicos são praticamente inauditos em França, sendo o preço disso atrasos na aprovação das candidaturas a testes.

Nos últimos anos surgiram duas importantes alterações nas leis francesas que afectam a aprovação de medicamentos para testes clínicos. Após a retirada em 2009 de um medicamento para a diabetes suspeito de causar centenas de mortes, uma lei de 2011 apertou as regras sobre o conflito de interesses no processo de aprovação de medicamentos e deu mais poder às autoridades para exigir testes de segurança em medicamentos após a sua aprovação. Seguidamente, em 2012, o governo aprovou outra lei que tem como objectivo agilizar as regras para a investigação em humanos, acelerando o processo terapêutico e tornar França um local mais atractivo para as companhias desenvolverem os testes clínicos.

Uma questão de segurança possível no teste do BIA 10-2474, salienta a especialista em concepção de testes Hill, é que todos os seus participantes parecem ter recebido as doses simultaneamente, em vez de um deles receber uma dose teste e ser analisado em busca de efeitos adversos antes de os outros a receberem.

A administração simultânea e não sequencial foi considerada problemática num teste clínico desastroso no Reino Unido em 2006, que causou falência múltipla de órgãos em seis participantes. “Desde a catástrofe de 2006 em Londres, conclui que tratar vários indivíduos com a mesma dose no mesmo dia em testes de fase I era um grande erro", diz Hill.

Jean-Marc Gandon, presidente e chefe-executivo da Biotrial, indicou não poder responder às várias questões por estar focado em tentar salvar os pacientes mas que o fará posteriormente.

A porta-voz da Bial Susana Vasconcelos referiu que o teste estava a ser conduzido "de acordo com as directrizes de boas práticas internacionais com testes e testes pré-clínicos completos" e que a companhia “está empenhada em determinar rigorosa e exaustivamente as causas desta situação”.

 

 

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