2015-04-26

Subject: Edição de DNA em embriões de rato previne doenças

Edição de DNA em embriões de rato previne doenças

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@ Nature/Dr. Don Fawcett/Getty

As mães podem um dia ser capazes de impedir que as suas crianças herdem defeitos mitocondriais. Terapias que modificam óvulos com doenças estão cada vez mais perto da clínica mas os investigadores ainda estão a debater a segurança e a ética da maioria das técnicas mais promissoras. Estas envolvem combinar o núcleo do óvulo da mãe com mitocôndrias de uma mulher saudável para criar um embrião com três progenitores.

Na edição de 23 de Abril da revista Cell, uma equipa propõe uma alternativa: neutralizar a mitocôndria danificada. Alguns investigadores dizem que a abordagem pode ajudar a permitir a eticamente questionável prática de modificar embriões humanos para terem modificações que podem ser passadas às gerações futuras.

Cerca de 1 em 5 mil pessoas em todo o mundo tem uma doença causada por mitocôndrias defeituosas, noutras estes organitos defeituosos agravam doenças que surgiram por outras vias, como alguns cancros. Entre 60 e 95% das mitocôndrias de uma célula devem ser defeituosas para que suja uma doença, no entanto, na maioria dos casos, apenas uma pequena fracção das centenas de milhar de mitocôndrias num óvulo contém falhas, diz Alejandro Ocampo, biólogo molecular no Instituto Salk de Estudos Biológicos em La Jolla, Califórnia, e um dos autores do estudo da Cell.

Ocampo e Juan Carlos Izpisua Belmonte, biólogo do desenvolvimento no Salk, aperceberam-se que reduzir a quantidade de DNA mitocondrial mutante de um óvulo ou de um embrião pode reduzir a probalidade do desenvolvimento de doenças. Fizeram-no injectando as células com um segmento de RNA concebido para produzir uma enzima endonuclease. A endonuclease procuraria a mitocôndria com uma mutação específica e destruiria o seu DNA cortando-o.

Ocampo e Izpisua Belmonte realizaram a sua experiência em óvulos de rato e embriões com uma célula que continham mitocôndrias com DNA de duas estirpes de rato diferentes. Injectaram as células com RNA concebido para criar endonucleases que cortavam DNA de apenas uma estirpe e implantaram os embriões em mães de aluguer. Testes revelaram que cerca de 60% do DNA mitocondrial da estirpe alvo tinha sido destruído e que os ratinhos resultantes eram saudáveis.

Numa segunda experiência, os investigadores fundiram óvulos de rato com mitocôndrias de pessoas com doenças mitocondriais. Nestas células, o RNA costumizado eliminou 20 a 50% do DNA mitocondrial danificado.

A técnica ainda está longe de estar disponível para os pais: a edição de células germinativas e embriões humanos é ilegal em muitos países e é largamente considerada pouco ética. Nos últimas semanas, vários grupos de investigação apelaram a uma moratória nesse tipo de trabalho até que directrizes possam ser desenvolvidas para delinear investigação de aplicações técnicas ou clínicas legal e eticamente aceitáveis.  Izpisua Belmonte e Ocampo estão à espera de aprovação dos quadros éticos para aplicarem a sua técnica a células humanas.

Mesmo aí, os investigadores ainda precisariam de provar que a sua abordagem não danifica o embrião, diz o biólogo molecular Michal Minczuk, da Universidade de Cambridge, Reino Unido. Destruir uma grande porção do DNA mitocondrial de um embrião pode dificultar a sua implantação no útero, diz ele.

O geneticista molecular Eric Shoubridge, da Universidade McGill em Montreal, Canadá, diz que pode ser difícil modificar RNA para pacientes individuais pois há tantas mutações causadoras de doenças mitocondriais.

A abordagem pode eliminar a necessidade de embriões com três progenitores, que envolve deslocar núcleos ou mitocôndrias entre óvulos. Isto pode ser danoso para as células e o conceito preocupou muitos cientistas e legisladores. Pelo contrário, injectar RNA costumizado “é algo que qualquer clínica de FIV pode fazer de olhos fechados”, diz Izpisua Belmonte.

Marcy Darnovsky, director do Centro de Genética e Sociedade em Berkeley, Califórnia, diz que a abordagem também evitaria muitas das preocupações colocadas pelo conceito de embrião com três progenitores, a que ela se opõe. Mas permanece céptica relativamente à chegada destes métodos cheguem à clínica em breve pois criar uma criança saudável não é o mesmo que curar uma doença e, portanto, os riscos podem suplantar as vantagens. 

“É um pouco uma encosta escorregadia, se começarmos a permitir qualquer tipo de ferramenta de edição abre-se uma caixa de Pandora de possibilidades de editar qualquer coisa”, diz Shoubridge. “Seja o que for que queiramos fazer mais à frente é uma questão ética.”

As barreiras científicas também podem permanecer. Douglas Turnbull, neurologista na Universidade de Newcastle, Reino Unido, pioneiro na transferência de núcleos para óvulos, diz que o trabalho em ratos é elegante e entusiasmante. Mas salienta que os óvulos de mulheres com número elevado de mitocôndrias danificadas podem não sobreviver ao processo de corte do DNA pois sobrariam poucas mitocôndrias.

Ainda assim, Ocampo e Izpisua Belmonte dizem que estão em vias de adquirir óvulos e embriões humanos descartados de uma clínica de fertilidade e esperam aprovação da comissão de ética. Tencionam desenvolver uma linha de células estaminais destas células modificadas mas não tencionam implantar os embriões ou permitir o seu crescimento.

 

 

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