2015-04-05

Subject: Mini-enzima coloca edição genética mais perto da clínica

Mini-enzima coloca edição genética mais perto da clínica

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@ Nature

Um ajuste na técnica que edita o DNA com precisão milimétrica aumentou a sua capacidade de corrigir genes defeituosos em pessoas. Conhecido por CRISPR, o método já está a ser usado em laboratório para inserir e remover defeitos genómicos em embriões animais mas as instruções genéticas para a maquinaria de que a CRISPR depende, a enzima de edição genética Cas9 e as moléculas de RNA que a guiam para o seu alvo, é simplesmente demasiado grande para ser transportada para o interior da maior parte das células humanas.

Esta semana, os investigadores relatam uma possível maneira de contornar esse obstáculo: uma enzima Cas9 que é codificada por um gene com cerca de três-quartos do tamanho do actualmente usado. A descoberta, publicada a 1 de Abril na revista Nature, pode abrir a porta a novos tratamentos para um vasto leque de problemas genéticos.

“Existem milhares de doenças humanas associadas a alterações genéticas específicas", diz David Liu, biólogo químico na Universidade de Harvard em Cambridge, Massachusetts, que não esteve envolvido neste último estudo. “Uma grande fracção delas têm o potencial de ser corrigidas usando edição genética."

A edição genética tem gerado controvérsia, com relatos não confirmados da sua utilização em embriões humanos. Alguns cientistas têm expressado preocupação de que a técnica possa ser usada por médicos de fertilidade para editar genes em embriões humanos antes de a sua segurança ser estabelecida devidamente. Essa preocupação é exacerbada pelo facto de alterações feitas pelo processo em embriões serem passadas à gerações seguintes sem a nenhum dos afectados a oportunidade de o consentir.

Mas em células não reprodutivas de crianças e adultos, onde as questões inter-geracionais não são um problema, os investigadores e as companhias de biotecnologia já estão numa corrida para desenvolver a CRISPR como ferramenta clínica.

A ética dessa busca pode ser directa mas a sua execução pode ser mais difícil do que usar a CRISPR em embriões. Um embrião consiste num pequeno número de células, logo editar o genoma é simplesmente uma questão de injectar os componentes CRISPR necessários numas quantas células. Um adulto humano, no entanto, é uma mistura de triliões de células organizadas em muitos tecidos diferentes. Os investigadores têm tido dificuldade em dirigir a maquinaria CRISPR às células específicas onde os genes defeituosos estão a perturbar os processos fisiológicos.

“Podemos ter o sistema de edição genética mais fabuloso do mundo mas se não o conseguirmos colocar no tipo celular adequado é irrelevante", diz Nessan Bermingham, executivo-chefe da Intellia Therapeutics de Cambridge, Massachusetts, que tem como objectivo trazer a edição genética para a clínica. “Estamos a gastar uma quantidade de tempo tremenda a trabalhar nisso."

Os investigadores de terapias genéticas usam frequentemente o vírus AAV para transportar genes estranhos para células humanas adultas. No entanto, a maioria dos laboratórios usa um gene codificador da proteína Cas9 demasiado grande para, juntamente com as sequências extra necessárias à sua função, caber no genoma do AAV.

Feng Zhang, do Instituto Broad do MIT e Harvard em Cambridge, Massachusetts, decidiu então procurar nos genomas bacterianos uma solução, dado que o sistema CRISPR é derivado de um processo que as bactérias usam para recortar sequências de DNA indesejadas do seu genoma. A equipa de Zhang analisou genes que codificam mais de 600 en zimas Cas9 de centenas de bactérias em busca de uma versão mais pequena que pudesse ser empacotada no AAV e entregue em células adultas.

O gene que codifica a Cas9 em Staphylococcus aureus, uma bactéria mais conhecida por causar infecções de pele e intoxicações alimentares, era mais curto em mais de mil bases de DNA do que o vulgarmente usado. Os investigadores empacotaram-no no AAV, juntamente com os RNA que dirigirão a enzima a modificar um gene regulador do colesterol no fígado. Numa semana após injectarem ratos com o vírus modificado, a equipa descobriu que mais de 40% das células do fígado continham o gene modificado.

“É uma adição fantástica ao conjunto de ferramentas que os engenheiros genómicos têm à sua disposição”, diz Liu. Ele tem vindo a desenvolver formas de transportar a proteína Cas9 maior, ligada aos seus RNA guia, para o interior das células sem depender de um vírus. Bermingham espera que os laboratórios desenvolvam mecanismos de transferência múltiplos, ajustados a tecidos individuais.

Por agora, o engenheiro biomédico Charles Gersbach, da Universidade Duke em Durham, Carolina do Norte, está ansioso para usar a Cas9 mais pequena em ratos para tentar corrigir mutações associadas à distrofia muscular de Duchenne, uma doença humana devastadora que atinge 1 em 3500 rapazes em todo o mundo. Talvez este seja o método que transporta a CRISPR para a clínica, comenta ele, mas é demasiado cedo para certezas. “É um campo em rápido desenvolvimento", diz ele. “Há muitas coisas que simplesmente ainda não foram testadas.”

 

 

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