2014-04-05

Subject: Epigenética começa a deixar a sua marca

 

Epigenética começa a deixar a sua marca 

 

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A obesidade pode estar escrita não só nos genes mas também sobre eles: um dos maiores estudos até à data a sondar o epigenoma (a designação colectiva para padrões de grupos químicos que adornam o DNA e influenciam a sua actividade) humano revelou alguns marcadores associados a diferenças no índice de massa corporal (IMC).

Alterações químicas num gene que se pensava estarem envolvidas no metabolismo foram identificadas em células sanguíneas e de gordura de mais de 2500 pessoas, relataram os cientistas no mês passado. O trabalho, liderado por Nilesh Samani, da Universidade de Leicester, faz parte de um emergente linha de investigação que sonda doenças através de estudos de associação em todo o epigenoma (EWAS em inglês). Os cientistas do campo esperam que, dado que muitas alterações epigenéticas são influenciadas pelo ambiente, estes estudos revelem mecanismos de doença que têm permanecido escusos. No entanto, muitos outros cientistas permanecem cépticos.

Os EWAS obtêm a sua inspiração dos estudos de associação em todo o genoma (GWAS em inglês), que comparam variações genéticas em pessoas doentes e saudáveis para identificar variações associadas a doenças. Os EWAS fazem a mesma coisa com o epigenoma: analisam as diferenças na distribuição dos grupos metilo em milhares de desoxirribonucleótidos específicos por todo o genoma para identificar arranjos comuns em doenças ou associados com variações numa características.

A metilação, a adição de grupos metilo, tende a suprimir a actividade dos genes, o que é importante no desenvolvimento, quando ajuda a guiar a diferenciação das células estaminais embrionárias em tecidos especializados ao orquestrar a expressão génica mas também ocorre em resposta a alterações ambientais e essas modificações genéticas podem ser herdáveis. A metilação também pode contribuir para perturbações como o cancro e a diabetes tipo 2.

Como as alterações epigenéticas podem acontecer ao longo da vida de uma pessoa, podem dar pistas sobre a biologia das doenças que a genética não pode. Muitas das variantes genéticas comuns associadas a doenças que foram identificadas pelos GWAS não conseguiram explicar completamente porque razão uma pessoa desenvolve uma doença e outra não. "Originalmente disseram-nos que as variações genéticas comuns explicariam as doenças comuns e isso revelou-se em grande medida falso”, diz Andy Feinberg, director do Centro de Epigenética da Universidade Johns Hopkins em Baltimore, Maryland. “O ambiente é extremamente importante e quase não lhe prestamos atenção na biologia.”

Mas muitos cientistas dizem que o campo dos EWAS, que tem menos de uma década de idade, ainda tem que demonstrar que tem algo real a contribuir. “O problema com os EWAS é que há tanta coisa que pode confundir os resultados, quando comparados com um GWAS”, diz John Greally, epigeneticista na Faculdade de Medicina Albert Einstein em Nova Iorque. Por exemplo, as alterações epigenéticas variam drasticamente entre células do mesmo tecido e pode ser difícil determinar se uma alteração é causa ou consequência de uma doença.

 

Perceber as diferenças entre células pode muito bem ser a maior dificuldade deste campo. A maior parte dos EWAS foi realizado em células sanguíneas apenas porque o sangue é fácil de recolher mas este tecido também é compostos por muitos tipos celulares com perfis epigenéticos variados. Um estudo publicado em Fevereiro, por exemplo, descobriu que as assinaturas epigenéticas que se pensava resultarem do envelhecimento reflectem, pelo contrário, as proporções dos diferentes tipos celulares sanguíneos, variáveis com a idade.

“Temos que distinguir quanto das diferenças entre dois indivíduos se deve a diferenças nos padrões da metilação do DNA ou a diferenças na composição celular", diz Karin Michels, epidemiologista epigenética no Hospital Feminino Brigham em Boston, Massachusetts. Os esforços para catalogar o epigenoma de uma miríade de tecidos, como o Projecto do Epigenoma Humano, deverão ajudar a fazer essas distinções.

E apesar de alguns investigadores contestarem que alterações epigenéticas em certas células sanguíneas possam fornecer uma visão para alterações noutros tecidos, o estudo do IMC encontrou alterações semelhantes em sangue e gordura, pelo que muitos outros discordam.

Stephan Beck, genomicista médico na University College de Londres, pensa que a epidemiologia epigenómica está no mesmo estádio que a epidemiologia genómica estava há oito anos, quando a maioria dos estudos era pequena e raramente identificava as mesmas variantes genéticas para qualquer doença em particular. Isso mudou em 2007, quando o Wellcome Trust Case Control Consortium, um esforço de vários grupos de investigação para identificar variantes genéticas associadas a doenças vulgares, definiu standards para os GWAS que enfatizavam a importância de grande número de pacientes e da reprodutibilidade.

Beck vê sinais de que os EWAS estão a caminhar na mesma direcção. Por exemplo, nos últimos anos vários estudos reproduziram a descoberta de que o gene AHRR é modificado epigeneticamente nas células do sangue de fumadores adultos e dos seus bebés recém-nascidos. Alguns estudos epigenómicos, incluindo o do IMC, confirmam descobertas feitas num grupo de pacientes em cohorts separadas do mesmo estudo.

A recompensa de fazer estes estudos como deve ser pode ser a descoberta de novas terapias e novas pistas sobre doenças: “A epigenómica é um desafio", diz Michels, “mas não nos podemos dar ao luxo de a ignorar."

 

 

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