2014-03-14

Subject: Novo candidato a gene da obesidade

 

Novo candidato a gene da obesidade

 

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@ Nature

Os cientistas que estudavam o que pensavam ser o 'gene da obesidade' parece que estavam a olhar para o lugar errado, pelo menos de acordo com uma investigação publicada agora na revista Nature. Ela sugere que o verdadeiro culpado é outro gene com o qual o alegado gene da obesidade interage.

Em 2007 vários estudos genómicos identificaram mutações num gene chamado FTO que estavam fortemente associados com um risco aumentado de obesidade e diabetes tipo II em humanos.

Estudos subsequentes em ratos mostraram uma ligação entre o gene e a massa corporal. Assim, investigadores que incluíram Marcelo Nóbrega, geneticista na Universidade de Chicago, pensaram que tinham encontrado um candidato prometedor para o gene que ajudava a causar a obesidade.

As mutações foram localizadas em zonas não codificantes do gene FTO envolvidas na regulação da expressão genética mas quando Nóbrega olhou mais de perto, descobriu que algo não estava bem. Estas regiões reguladoras continham elementos específicos dos pulmões, um dos poucos tecidos em que o FTO não se expressa. “Isto fez-nos parar", diz ele. “Por que razão estariam estes elementos reguladores alegadamente associados ao FTO num tecido onde ele não se expressa?”

E este não foi o único sinal de alarme. Tentativas anteriores para encontrar uma ligação entre a presença das mutações associadas à obesidade e os níveis de expressão do FTO tinham sido um “falhanço miserável", diz ele. Quando Nóbrega apresentou os seus novos resultados em encontros, muitas pessoas vinham ter com ele referindo ‘sabia que alguma coisa não estava bem nisto'.

Por isso, a equipa de Nóbrega lançou uma rede maior em busca de genes na vizinhança alargada do FTO cuja expressão acompanhasse estas mutações e descobriram o IRX3, um gene a cerca de meio milhão de pares de bases de distância. O IRX3 codifica um factor de transcrição, uma proteína que regula a expressão de outros genes, e expressa-se fortemente no cérebro, o que é consistente com o papel na regulação do metabolismo energético e comportamento alimentar.

Quando examinaram a estrutura tridimensional do cromossoma em que os dois genes estão em ratos, peixes-zebra e humanos, descobriram que as regiões associadas à obesidade no FTO estavam fisicamente em contacto com o promotor (o início da sequência génica que funciona como interruptor liga/desliga) do IRX3. Assim, os interruptores que activam o IRX3 estão na realidade localizados muito longe do próprio IRX3, no interior de outro gene. “Pensamos que o genoma é algo linear mas na realidade é uma estrutura tridimensional complexa que se dobra sobre si própria", diz ele.

 

O IRX3 também parece estar fortemente associado à obesidade: pessoas com as mutações associadas à obesidade revelavam níveis superiores da expressão do IRX3 mas não do FTO, em amostras cerebrais. Nóbrega e os seus colegas também descobriram que ratos sem este gene pesavam 25–30% menos que os ratos com o gene IRX3 funcional, não ganhavam peso com dieta rica em gordura, eram resistentes a perturbações metabólicas como a diabetes e tinham mais células de gordura castanha. Os mesmos resultados foram observados em ratos em que a expressão do IRX3 era bloqueado no hipotálamo, a região cerebral que se sabe regular o comportamento alimentar e equilíbrio energético.

Inês Barroso, geneticista no Instituto Wellcome Trust Sanger em Hinxton, Reino Unido, diz que o trabalho responde a algumas das questões em redor da biologia da associação encontrada nos estudos de associação em genoma inteiro (GWAS). “É sempre o complicado, a GWAS fornece-nos uma associação mas é apenas um marcador no genoma, não nos diz realmente nada sobre qual é o gene que está a afectar", diz ela. “Isto sugere fortemente que a mediação da massa corporal deve ser conduzida pelo IRX3 e não pelo FTO.

Nóbrega pensa que os geneticistas devem ter em mente este exemplo de interacções inesperadas entre genes distantes quando se trata de estudos de associação genética: “Devem existir muitos outros casos de pessoas a estudar o gene errado, podemos andar a perseguir fantasmas.”

 

 

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