2014-03-07

Subject: Método de edição genética funciona contra HIV em teste clínico

 

Método de edição genética funciona contra HIV em teste clínico

 

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@ Nature/NIBSC/Science Photo Library

Um teste clínico veio demonstrar que uma técnica de edição genética pode ser segura e eficaz em humanos. Pela primeira vez os investigadores usaram enzimas conhecidas por nucleases dedo de zinco (ZFN) para destruir um gene em células imunitária de 12 pessoas com HIV, aumentando assim a sua resistência ao vírus.

As descobertas foram agora publicadas na revista The New England Journal of Medicine.

“Este é um primeiro grande avanço na terapia génica do HIV desde que foi demonstrado que o 'paciente de Berlim' Timothy Brown ficou livre do HIV”, diz John Rossi, biólogo molecular no Instituto de Investigação Beckman do Centro Médico Nacional de City of Hope em Duarte, Califórnia.

Em 2008 os investigadores relataram que Brown tinha adquirido a capacidade de controlar a sua infecção com HIV depois de ter sido tratado com células estaminais de medula óssea de um dador que apresentavam uma mutação chamada CCR5. A maioria das estirpes de HIV usam uma proteína codificada pelo CCR5 como porta de entrada para os linfócitos T do sistema imunitário do hospedeiro. Pessoas portadoras de uma versão mutada do gene, incluindo o dador de Brown, são resistentes ao HIV.

Mas um tratamento semelhante não é viável para a maioria das pessoas com HIV: é invasivo e provavelmente o corpo vai rejeitar as células transplantadas. Por isso, uma equipa liderada por Carl June e Pablo Tebas, imunologistas na Universidade da Pensilvânia em Filadélfia, procurou criar a mutação CCR5 benéfica nas próprias células da pessoa, usando a edição genética.

Os investigadores retiraram sangue de 12 pessoas com HIV que andavam a tomar medicamentos anti-retrovirais para manter níveis baixos do vírus. Cultivaram as células sanguíneas de cada participante e usaram uma ZFN disponível comercialmente para atingir o gene CCR5 nessas células. O tratamento teve sucesso na inactivação do gene em cerca de 25% das células cultivadas de cada participante. Seguidamente, essas células foram transferidas para os pacientes. Depois do tratamento, todos tinham níveis elevados de linfócitos T no sangue, sugerindo que o vírus foi menos capaz de os destruir.

Seis dos 12 participantes cessaram a terapia com anti-retrovirais, enquanto a equipa monitorizava os seus níveis de vírus e linfócitos T. Os seus níveis de HIV regressaram mais lentamente que o normal e os de linfócitos T permaneceram altos durante semanas. Resumindo, a presença do HIV parecia conduzir as células imunitárias modificadas, sem o gene CCR5 modificado, a proliferar no corpo. Os investigadores suspeitam que o vírus foi incapaz de infectar e destruir as células alteradas.

“Eles usaram o HIV para ajudar na sua própria destruição", diz Paula Cannon, que estuda a terapia génica na Universidade do Sul da Califórnia em Los Angeles. “Atiraram-lhe as células de volta e disseram ‘e agora?'".

Neste primeiro pequeno teste clínico, a abordagem de edição genética pareceu segura: Tebas diz que o pior efeito secundário foi o composto químico usado no processo tornar os pacientes malcheirosos durante vários dias.

 

O teste “não é o fim do jogo mas é um avanço importante na direcção deste tipo de investigação", diz Anthony Fauci, director do Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas em Bethesda, Maryland. “É mais prático e aplicável do que fazer um transplante de células estaminais", diz ele, apesar de estar para ser visto se é eficaz.

Tebas diz que o objectivo final da equipa ser desmamar algumas pessoas dos anti-retrovirais por completo. Ele e June estão particularmente entusiasmado com um dos participantes do estudo em que o vírus não regressou durante as 12 semanas do estudo em que a terapia anti-retroviral foi parada. Quando examinaram o seu genoma, descobriram que ele já já tinha uma cópia mutada do CCR5. “A natureza já tinha feito metade do trabalho", diz Tebas. Após a adição das células modificadas, bem mais de metade dos linfócitos T no seu corpo eram resistentes ao HIV.

A descoberta sugere que pessoas com apenas uma cópia funcional do CCR5 podem ser candidatos particularmente bons a esta terapia e os investigadores estão agora a angariar pessoas para esse tipo de teste. June diz que a equipa também está a tentar encontrar formas de aumentar o número de células que as ZFN modificam e ajudar essas células a proliferar.

June espera que o campo da terapia génica cresça: novas enzimas no mercado, como as nucleases efectoras activadoras da transcrição (TALEN) e as repetições palindrómicas agrupadas regularmente espaçadas (CRISPR), possam alcançar os genes de forma mais específica que as ZFN e possam substituir o DNA em vez de apenas perturbar o funcionamento dos genes. Ele concede que o uso clínico generalizado destas enzimas ainda está a anos de distância mas os investigadores têm que começar a analisar o seu potencial para alterar células em pessoas com perturbações que resultam de mutações num único gene, como a anemia falsiforme, certos tipos de cancro e mesmo doenças metabólicas no cérebro.

“Fico com pele de galinha só de pensar no potencial desta tecnologia", diz Cannon. O seu grupo tem usado ZFN para alterar o CCR5 em células estaminais hematopoiéticas, que se podem transformar em vários tipos de células imunitárias e podem permitir aos pacientes produzir o seu próprio fornecimento de células resistentes. Cannon espera iniciar um teste clínico com estas células ainda este ano.

 

 

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