2014-02-02

Subject: Nasceram os primeiros macacos com mutações personalizadas

 

Nasceram os primeiros macacos com mutações personalizadas

 

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O supremo potencial das técnicas de edição genética de precisão está a começar a revelar-se: investigadores na China relataram o nascimento dos primeiros macacos geneticamente modificados com mutações específicas, um feito que pode ser a pedra de toque para a criação de modelos de investigação de doenças humanas mais realistas.

Xingxu Huang, geneticista no Centro de Investigação de Animais Modelo da Universidade Nanjing na China, modificou geneticamente com sucesso macacos cinomolgo Macaca fascicularis gémeos com duas mutações específicas usando o sistema CRISPR/Cas9, uma tecnologia que tomou de assalto o campo da engenharia genética no ano passado. Os investigadores já tinham usado a técnica para alterar o funcionamento de genes em roedores mas, até agora, ainda não tinham tido sucesso com primatas.

"Trata-se de um passo muito importante", diz Feng Zhang, biólogo sintético que não esteve envolvido no estudo mas que ajudou a desenvolver a tecnologia CRISPR no Instituto de Tecnologia do Massachusetts em Cambridge. "Mostra que o sistema está a funcionar."

Há muito que os ratos transgénicos dominam como modelos de doenças humanas, em parte porque os cientistas aperfeiçoaram um método de edição de genes para estes animais que utiliza a recombinação homóloga, eventos relativamente raros de troca espontânea de segmentos de DNA entre cromossomas homólogos, para introduzir as mutações. A estratégia funciona porque os ratos se reproduzem rapidamente e em grande número mas a baixa taxa de recombinação homóloga tornam o método inviável para animais como os macacos, que se reproduzem lentamente.

"Precisamos de modelos primatas não humanos", diz Hideyuki Okano, biólogo de células estaminais na Universidade Keio em Tóquio. As perturbações neuropsiquiátricas podem ser particularmente difíceis de replicar nos sistemas nervosos simples de ratos, explica ele.

As tentativas anteriores de modificar geneticamente primatas dependeram de métodos virais, que criam mutações eficientemente mas em localizações imprevisíveis e em número incontrolável. As perspectivas para os primatas melhoraram com o surgimento do sistema de edição genética CRISPR/Cas9, que utiliza segmentos personalizáveis de RNA para guiar a enzima que corta o DNA, a Cas9, até ao local desejado para a mutação.

Huang e a sua equipa testaram a tecnologia pela primeira vez numa linhagem celular de macaco, alterando três genes, um de cada vez, com uma taxa de sucesso de 10 a 25%. Encorajados, os cientistas tentaram alterar os três genes simultaneamente em mais de 180 embriões de macaco só com uma célula. Dez gravidezes resultaram de 83 embriões implantados, um dos quais levou ao nascimento de um par de gémeos com mutações em dois genes: Ppar-γ, que ajuda na regulação do metabolismo, e Rag1, envolvido na função imunitária saudável.

 

O investigador de células estaminais Rudolf Jaenisch, do Instituto Whitehead de Investigação Biomédica em Cambridge, Massachusetts, considera o resultado uma demonstração interessante mas que fornece pouco do ponto de vista de descoberta científica: "O próximo passo é vermos se conseguimos aprender alguma coisa com isto", diz Jaenisch, que foi pioneiro na utilização de ratos transgénicos na década de 1970.

As mutações combinadas dos genes Ppar-γ e Rag1 não representam nenhum síndroma em particular, explica Huang, apesar de cada gene estar associado a perturbações em humanos. 

O grupo de investigadores ainda tem que analisar completamente a condição dos macacos e realizar mais testes para avaliar se as mutações surgiram em todas as células dos animais: "O nosso primeiro objectivo era faze-lo, fazer com que funcionasse", diz Huang. Mas a descoberta sugere que os investigadores poderão um dia modelar doenças humanas que envolvam várias mutações.

A corrida para a criação de mais macacos modificados através da CRISPR já começou e com um maior grau de confiança. Zhang está a trabalhar para optimizar a tecnologia para células de primata, de modo a aumentar a eficiência da mutação. 

A equipa de Okano está a analisar resultados não publicados de macacos usados como modelo para autismo e perturbações imunitárias, criados recentemente com tecnologias mais antigas de edição genética e também vão tentar a sorte com a CRISPR. Já o grupo de Huang espera resultados de mais oito gravidezes em curso.

 

 

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