2013-11-07

Subject: Edição genética de precisão abre caminho a macacos transgénicos

 

Edição genética de precisão abre caminho a macacos transgénicos

 

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@ Nature/feng ZhaNg/MIT

Anthony Chan passou dois anos a criar os primeiros cinco macacos a serem geneticamente modificados com mutações humanas, neste caso, para a doença de Huntington, mas três deles desenvolveram sintomas severos da doença muito mais rápido do que se antecipara e tiveram de ser abatidos com um mês de idade: os vírus usados para introduzir o gene relevante tinham inserido cópias a mais de forma aleatória, intensificando os sintomas e salientando as limitações do método na criação de animais modelo para doenças.

Chan, geneticista na Universidade Emory em Atlanta, Georgia, e outros cientistas por todo o mundo, estão agora de olho em técnicas de edição precisa do genoma que resolvam esses problemas usando enzimas e RNA em vez de vírus. Muitos têm grandes expectativas de que os macacos transgénicos imitem as condições genéticas humanas mais fielmente que os ratos e assim permitam o desenvolvimento de testes melhores. Muitos também consideram que os primatas vão acelerar a investigação básica em neurociência, permitindo aos investigadores mapear e testar circuitos neurais complexos subjacentes a comportamentos que não existem em organismos mais simples.

O trabalho já está em curso em alguns laboratórios. Erika Sasaki, geneticista na Universidade Keio em Tóquio, fez parte da equipa que usou vírus para produzir os primeiros saguis que transmitiram um gene modificado à sua descendência. 

A 11 de Novembro, no encontro anual da Sociedade de Neurociência em San Diego, Califórnia, Sasaki irá apresentar os seus esforços para modelar o comportamento autista em saguis usando mutações produzidas por nucleases dedo de zinco. No próximo mês, o Instituto Salk de Estudos Biológicos em La Jolla, Califórnia, irá realizar um workshop para reunir biólogos moleculares, bioengenheiros e neurocientistas para trabalharem sobre os desafios do campo. “Trata-se de algo com um potencial tremendo", diz Terrence Sejnowski, chefe do laboratório de neurobiologia computacional do Instituto Salk.

Há muito que os neurocientistas querem macacos transgénicos. Perturbações como o autismo, esquizofrenia e Alzheimer não podem ser replicadas completamente em ratos, que não têm as capacidades sociais e cognitivas complexas dos primatas. Mais, muitos medicamentos neuroactivos que se revelaram prometedores em ratos falharam em testes humanos.

Mas os investigadores persistiram no trabalho com ratos, principalmente porque há uma estratégia dirigida de edição genética que funciona com esses animais. Depende de eventos extremamente raros e espontâneos de trocas de DNA para alterar ou desactivar certos genes. O método exige vários passos muito trabalhosos: conceber a mutação desejada, introduzi-la em células estaminais embrionárias, detectá-la na minúscula fracção de células estaminais que a incorporam, integrar essas células estaminais num embrião de rato em desenvolvimento e esperar que quando o animal amadurecer os seus óvulos ou espermatozóides transportem a mutação para a geração seguinte transgénica.

Esta abordagem só é possível porque as células estaminais de rato são relativamente baratas de manter e analisar, e porque os ratos atingem a maturidade sexual em semanas e produzem ninhadas grandes. “Não temos esses luxos com macacos", diz Edward Callaway, neurocientista no Instituto Salk. Os saguis, por exemplo, levam 15 meses a atingir a maturidade sexual, têm gravidezes de 5 meses e frequentemente só dão à luz duas crias. Os Macaca ainda mais: 3 anos para atingir a maturidade sexual e tipicamente só produzem uma cria depois de 5,5 meses de gestação.

Mas os macacos modificados tornaram-se uma possibilidade graças às eficientes técnicas de edição genética que apoiam um método em que os embriões são manipulados um de cada vez. Num dos métodos, as nucleases dedo de zinco ligam-se a zonas específicas do genoma e cortas os genes para perturbar a sua função ou para inserir DNA externo. Noutra técnica, conhecida por CRISPR, um fragmento personalizável de RNA é usado para guiar a enzima que corta o DNA até ao local certo. Feng Zhang, biólogo sintético no Instituto de Tecnologia do Massachusetts (MIT) em Cambridge, mostrou em Maio que a CRISPR pode ser usada para criar mutações precisas em múltiplos genes em embriões de rato. Isso, diz ele, pode abrir caminho para macacos modelo de perturbações cerebrais humanas que envolvam mais de um gene.

 

“Temos, agora pela primeira vez, a possibilidade de tentar alguns dos tratamentos para doenças de base genética em primatas", diz Robert Desimone, director do Instituto McGovern de Investigação do Cérebro no MIT.

Os investigadores do MIT estão agora a testar a CRISPR em óvulos de macaco fertilizados, em colaboração com investigadores do Centro Nacional de Investigação em Primatas do Oregon em Beaverton. Vão começar por desactivar genes: o neurocientista do MIT Guoping Feng, colaborador de Zhang, quer perturbar um gene chamado SHANK3, que foi implicado em alguns casos humanos de autismo. Alterações mais sofisticadas, como a inserção de uma versão diferente de um gene, vai exigir mais trabalho e mais engenharia, diz Zhang.

Eventualmente, diz ele, a CRISPR poderá ser usada para identificar tipos específicos de neurónios em macacos ou para os controlar com luz, como já é possível fazer com neurónios de rato. Os neurocientistas estão especialmente ansiosos por ver essas aplicações a funcionar. Anthony Movshon, investigador da visão em macacos na Universidade de Nova Iorque, viu os cientistas passarem a última década a usar ferramentas genéticas para estimular, inibir e registar a actividade neural em ratos e moscas mas em muitas áreas importantes, como a cognição, atenção, memória e tomada de decisões, esses animais não são muito interessantes, diz ele.

Todo este entusiasmo surge num momento em que a investigação com macacos se está a tornar cada vez mais difícil. Em Janeiro, após anos de pressão por parte dos activistas dos direitos dos animais, a United Airlines anunciou que deixaria de transportar macacos e já era a última companhia que o fazia para os investigadores norte-americanos. Em Abril, o Centro de Investigação em Primatas da Nova Inglaterra em Southborough, Massachusetts, anunciou que ia fechar após a transferência gradual dos seus animais para outras instalações.

Apesar de toda a controvérsia, alguns investigadores dizem que a utilização de macacos transgénicos pode ser a melhor forma de investigar tratamentos para doenças neurais e perceber de que forma as redes de neurónios criam a consciência. “Queremos adequar o sistema modelo à questão que estamos a colocar", diz Movshon. “É igualmente pouco ético usar um rato numa experiência para a qual não é adequado."

 

 

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