2013-11-04

Subject: Aumentam divergências sobre estrutura da âncora molecular do HIV

 

Aumentam divergências sobre estrutura da âncora molecular do HIV

 

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Para infectar uma célula humana, o HIV apresenta uma espécie de ganchos que se ligam à superfície celular.

Se os investigadores conseguissem encontrar uma forma de bloquear esse processo de ligação, talvez pudessem encontrar uma forma de desenvolver a tão ansiada vacina. 

No entanto, a arquitectura destes ganchos moleculares, que fazem parte do envelope de glicoproteínas e são informalmente conhecidos por trímero HIV, têm sido o centro de grande controvérsia desde o Verão, quando os cientistas questionaram a descrição mais precisa destas estruturas alguma vez publicada. Agora, três estudos foram publicados e todos concordam entre e discordam com o anterior, levando a apelos a que o artigo do Verão seja retractado.

 Não dou qualquer peso ao artigo anterior", diz o biólogo estrutural Marin van Heel, da Universidade de Leiden na Holanda. “Eles lançaram uma cortina de fumo ao não publicar os dados e não retractar o artigo. O próximo passo deve ser dado com estas novas estruturas."

O autor principal do estudo anterior, o biólogo estrutural Youdong Mao, do Instituto do Cancro Dana-Farber em Boston, Massachusetts, recebe com agrado os novos dados mas diz que eles não têm relevância sobre a validade do seu estudo: “A nossa equipa mantêm firmemente o nosso trabalho anterior."

Refinando a arquitectura tridimensional das proteínas da superfície do HIV com o aumento da resolução tem sido o objectivo dos investigadores na última década, pois esse conhecimento pode ajudar na concepção de uma vacina. Como estas proteínas são inerentemente instáveis, os biólogos estruturais que tentar visualizá-las tiveram que lhes introduzir mutações estabilizadoras e congelá-las em azoto líquido. Esta técnica de imagiologia é conhecida por microscopia crio-electrónica (crio-EM).

O debate sobre a arquitectura das proteínas começou em Junho, quando Mao publicou as reconstruções de crio-EM com resolução de 6 ångströms na revista Proceedings of the National Academy of Sciences. Segundo o seu estudo, a extremidade do gancho parecia ter uma cavidade ao centro.

No entanto, vários cientistas, incluindo Sriram Subramaniam, do Instituto Nacional do Cancro em Bethesda, Maryland, discordaram dos resultados, alegando que nem sequer havia partículas virais presentes nas imagem em bruto que a equipa partilhou. “Não havia nada para ver", diz Subramaniam, “Era como 'onde está Waldo?’ Onde estão as partículas virais?"

Segundo o biólogo estrutural Richard Henderson, do Laboratório de Biologia Molecular MRC em Cambridge, a equipa de Mao parece ter obtido os seus resultados fazendo a média de mais de 5 mil imagens granulosas e alinhando-as com um modelo de referência de menor resolução. Apesar dos métodos de referência serem largamente usados na crio-EM, têm o potencial para criar a ilusão de partículas onde elas não existem.

Numa perspectiva subsequentemente publicada na revista PNAS, Henderson salientou que se pode reconstruir o rosto de Einstein alinhando mil imagens de ruído branco. Ele suspeita que esse tipo de erro não intencional se infiltrou no estudo, apesar de Mao, na resposta em nome da sua equipa, ter escrito que “realizaram medições específicas para evitar esses erros de referência".

 

No entanto, dado que Mao não partilhou todo o seu conjunto de dados e métodos com os seus críticos, é impossível saber exactamente o que se passou. “Não podemos ainda provar categoricamente que o seu trabalho não faz sentido", diz Henderson, ”mas pessoalmente não tenho dúvidas disso."a.

A 23 de Outubro, Subramaniam publicou a sua própria reconstrução baseada na crio-EM das proteínas superficiais na revista Nature Structural and Molecular Biology, revelando uma arquitectura muito diferente.

Em vez de encontrar uma cavidade no centro do gancho, eles identificaram três hélices escondidas no interior do gancho no seu estado inactivo. Quando as proteínas superficiais entram em contacto com a superfície da célula do sistema imunitário humano, os seus componentes externos do gancho rodam em redor destas hélices e preparam a invasão de uma forma espantosamente semelhante à que pode ser observada em vírus influenza.

Agora, dois outros estudos, publicados online na revista Science, usaram crio-EM e cristalografia de raio-X para elucidar as proteínas superficiais em ainda maior detalhe. Os resultados reforçam as descobertas da equipa de Subramaniam.

“Esta é uma alteração de paradigma na forma como pensamos a concepção da vacina", diz o biólogo estrutural Andrew Ward, do Instituto de Investigação Scripps em La Jolla, Califórnia, um dos autores em ambos os estudos da Science. “Agora que temos uma melhor visão do que o sistema imunitário vê, podemos colocar melhores hipóteses e concepções."

Por sua vez, Mao escreveu na Nature estar satisfeito por ver que novos dados estão a chegar mas defende que as diferenças na estrutura se devem simplesmente a diferentes formas de preparação das moléculas antes da criação da imagem, não a falhas na sua técnica. “Uma compreensão completa da estrutura da glicoproteína provavelmente vai exigir que os cientistas capturem muitos instantâneos diferentes em vários contextos e os unam todos.

Em consequência da controvérsia, esperam os biólogos estruturais e tal como nos dados de sequenciação genética, a publicação de micrografias em bruto deverá tornar-se o standard. Subramaniam, por exemplo, publicou todas as 4713 das suas imagens, algo sem precedentes. “Temos que aprender com isto", diz van Heel, ”e ver como podemos melhorar a deposição em bases de dados para melhor controlo de qualidade.”

 

 

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