2013-10-12

Subject: Mamíferos cortam RNA viral para atacar infecções

 

Mamíferos cortam RNA viral para atacar infecções

 

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@ Nature/JAMES CAVALLINI/SCIENCE PHOTO LIBRARYOrganismos como plantas, fungos e moscas combatem vírus usando um elegante mecanismo que envolve segmentos de RNA que aparentemente os mamíferos perderam algures na sua história evolutiva. Pelo menos, isto era o que os cientistas pensavam mas dois relatórios controversos agora publicados sugerem algo diferente.

O mecanismo de defesa com RNA depende do facto de a maioria dos vírus copiarem o seu RNA quando se replicam. As células invadidas reconhecem o RNA viral e lançam automaticamente o RNA de interferência (RNAi) para impedir que o vírus se multiplique e se propague a outras células hospedeiras.

O processo RNAi começa quando a enzima DICER corta uma cadeia longa do RNA viral em pedaços com cerca de 22 bases de comprimento. De seguida, outra molécula da célula hospedeira envia os fragmentos para o vírus invasor, onde se ligam ao RNA viral, impedindo a sua replicação.

“É um sistema incrível porque pode ser adaptado a qualquer vírus", diz Olivier Voinnet, biólogo molecular no Instituto Federal Suíço de Tecnologia em Zurique, Suíça, e autor de um dos artigos, que foram publicados na revista Science.

Ao longo dos últimos 15 anos, os cientistas procuraram afincadamente sinais de que este mecanismo antiviral existe em mamíferos. Sequenciaram o conteúdo genético de células de rato, humanos e outros mamíferos mas voltaram de mãos vazias. Eventualmente postularam que os mamíferos deixaram de usar o RNAi no combate aos vírus porque adquiriram uma ferramenta defensiva diferente: proteínas tóxicas chamadas interferões. “O argumento tem sido que os interferões suplantaram o RNAi”, diz Voinnet, “e é por isso que o estudo do RNAi tem estado congelado para mamíferos."

Mas Voinnet e o seu colega Shou-Wei Ding, biólogo molecular na Universidade da Califórnia, Riverside, não ficaram convencidos. “Acreditamos que o RNAi tem sido antiviral durante centenas de milhões de anos", diz Ding. “Por que razão os mamíferos abdicariam de uma defesa tão eficaz?"

Para o investigar, a equipa de Voinnet concentrou-se em células estaminais embrionárias de rato. As células estaminais não produzem interferões logo o raciocínio de Voinnet foi que essas células usariam RNAi para se defenderem. De facto, ele e a sua equipa recuperaram fragmentos de RNA nas células depois de as infectarem com um vírus. Para mostrar que a DICER tinha produzido os fragmentos, tal como o faz noutros organismos, Voinnet apagou o gene que a codifica e os fragmentos desapareceram.

Entretanto, a equipa de Ding procurou RNAi em ratos. Ele suspeitava que estudos anteriores não tinham encontrado RNAi em mamíferos porque os vírus que outros cientistas usaram continham proteínas que destroem os fragmentos de RNAi. Para o evitar, ele infectou ratos com sete dias de idade com um vírus obscuro chamado Nodamura, porque sabia como bloquear a sua proteína defensiva. Normalmente, o vírus Nodamura mata os ratos mas quando a equipa lhe retirou a sua defesa contra o RNAi o vírus desapareceu e os ratos sobreviveram. Ding refere “acredito sinceramente que a resposta de RNAi é relevante pelo menos para alguns vírus que infectam mamíferos".

Bryan Cullen, virulogista no Centro Médico da Universidade Duke em Durham, Carolina do Norte, considera que os autores podem mesmo ter recuperado fragmentos de RNA antiviral de células estaminais embrionárias mas pensa que a sua presença deverá ser irrelevante pois “as células estaminais não são alvo de vírus". Ele e os seus colegas não detectaram sinais de RNAi em células adultas de rato e humanas, apesar de usarem uma técnica de sequenciação altamente sensível, que consegue recuperar RNA expresso ao nível de uma cópia por cada 100 células.

 

O virulogista Ben tenOever, da Escola de Medicina Icahn em Mount Sinai, Nova Iorque, também está céptico, referindo que os dados nos dois artigos não são suficientemente robustos para revogar os muitos estudos que não encontraram evidências de RNAi antiviral em mamíferos. Por exemplo, um estudo revelou que ratos sem proteínas interferão morriam quando injectados com um vírus da gripe a que faltava a proteína que bloqueia o RNAi. “Se o RNAi existisse", diz ele, “os ratos teriam sobrevivido."

TenOever também pensa que Ding e a sua equipa fizeram demasiadas assunções nas suas experiências com ratos. O facto de a quantidade de fragmentos de RNA ter aumentado à medida que o vírus diminuía é uma correlação que não prova causalidade, diz ele. Ele sugere que os níveis de vírus podem ter caído porque o vírus estava danificado pela perda da sua proteína defensiva e não por razões relacionadas com o RNAi. Ele também refere que há poucas evidências que indiquem que os fragmentos de RNA nos ratos foram criados pela mesma maquinaria de RNAi usada noutros organismos.

Apesar de os autores terem perturbado a DICER em células estaminais, não fizeram a mesma experiência em células cultivadas dos ratos infectados. “É frustrante", diz tenOever, “a verdadeira prova do princípio não foi feita." Ele tenciona realizar a experiência com a DICER imediatamente.

Voinnet considera expectável que outros contestassem as suas descobertas: “É como se recebessem um murro e depois têm que pensar no que aconteceu." Mas agradece o retorno de debate no campo. “Espero que as pessoas pelo menos considerem que o RNAi pode existir em mamíferos e vão atrás dele."

Chris Sullivan, virulogista na Universidade do Texas em Austin, adicionou uma reviravolta à história do RNAi enquanto os manuscritos da Science estavam na impressão. Num relatório publicado a 26 de Setembro, ele e a sua equipa encontraram evidências de que os mamíferos activam a sua maquinaria de RNAi quando infectados por vírus mas que a maquinaria é usada para atenuar a resposta de interferão, que pode ser tóxica para o hospedeiro.

 

 

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