2013-09-10

Subject: Genomas revelam raiz da multirresistência na tuberculose

 

Genomas revelam raiz da multirresistência na tuberculose

 

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@ brasil.gov.brNunca é um bom momento para adoecer com tuberculose mas nos anos mais recentes ainda tem sido pior.

As estirpes resistentes da tuberculose estão em ascensão, limitando as opções de tratamento apesar de décadas de investigação em antibióticos.

Em 2010, pelo menos 650 mil casos da doença eram resistentes aos dois antibióticos da linha da frente mais eficazes e, já em 2012, foram detectadas na Índia estirpes resistentes e, na prática, não tratáveis de Mycobacterium tuberculosis.

Agora, duas equipas de cientistas publicaram vastos catálogos de mutações que conferem resistência à M. tuberculosis depois de sequenciarem os genomas completos de centenas de amostras. Os seus estudos, ambos publicados na revista Nature Genetics, aumentam grandemente a nossa compreensão das formas como esta némesis de há muito consegue iludir os nossos medicamentos mais potentes.

“O maior ponto de pressão na gestão da tuberculose resistente aos medicamentos é o desfasamento entre a suspeita e a confirmação", diz a epidemiologista Megan Murray, da Escola de Saúde Pública de Harvard em Boston, Massachusetts, que co-liderou um dos estudos. Com uma lista mais completa das mutações da resistência os médicos podem evitar dar aos pacientes medicamentos que não os vão ajudar e podem prescrever mais rapidamente tratamentos apropriados.

A equipa de Murray sequenciou 123 estirpes de uma colecção mundial e mapeou as sequências numa árvore evolutiva. Seguidamente procuraram mutações que estivessem independentemente associadas à resistência em diferentes ramos da árvore. Identificaram, assim, todas as zonas do genoma da M. tuberculosis que já estavam associadas à resistência, bem como 39 novas mutações.

A segunda equipa, liderada por Lijun Bi, do Instituto de Biofísica de Pequim, membro da Academia Chinesa de Ciências, sequenciou 161 amostras de pacientes chineses e analisou-as através de um método semelhante. Identificaram 84 genes e 32 outras regiões fortemente associadas com a resistência aos medicamentos.

As duas listas têm poucas sobreposições, provavelmente porque as equipas usaram métodos ligeiramente diferentes e estudaram estirpes que desenvolveram resistência em pontos genéticos iniciais diferentes. “No entanto, a mensagem global é semelhante", diz Murray. “Muitos mais genes estão envolvidos no desenvolvimento da resistência do que pensávamos e não sabemos realmente para que servem. Há muitas formas de o microrganismo se tornar resistente."

Na visão clássica da resistência, a M. tuberculosis acumula mutações em enzimas que ou inactivam os medicamentos ou são o seu alvo. “Estamos parados neste modelo há demasiado tempo", diz Robin Warren, especialista em tuberculose na Universidade Stellenbosch na África do Sul e co-autor do artigo de Murray. “Estes novos estudos mostram que há uma complexidade muito maior na resistência do que alguma vez sonhámos."

Muitas das regiões de resistência identificadas em ambos os estudos afectam a parede celular cerosa das células da M. tuberculosis. Algumas alteram a sua estrutura, outras a sua permeabilidade, outras influenciam a produção de bombas moleculares que expulsam o medicamento que penetra nas células e outras ainda aumentam a taxa de mutação da bactéria, permitindo-lhe acumular mutações benéficas mais rapidamente.

As equipas também identificaram mutações que têm maior probabilidade de influenciar outros genes da resistência, seja aumentando a sua actividade, seja compensando os seus efeitos deletérios, permitindo às bactérias transportá-los sem permitir que as bactérias sensíveis aos medicamentos sejam mais competitivas.

 

Mas muitas das regiões que as equipas identificaram não têm um papel claro. “Para cerca de metade dos genes da nossa lista, temos um nome mas não temos uma função", diz Murray. Por exemplo, a sua lista inclui 16 genes da família PE/PPE, únicos da M. tuberculosis e afins, e cuja função é basicamente desconhecida.

William Jacobs, Jr., especialista em tuberculose na Faculdade de Medicina Albert Einstein em Nova Iorque, diz que as equipas precisam agora de validar as suas listas. “Temos que ser capazes de deslocar a mutação e mostrar que causa o que pensamos que causa", diz ele.

A equipa de Murray já começou, introduzindo a mutação do gene ponA1 em M. tuberculosis e mostrando que os microrganismos passam a suportar o dobro da dose de rifampicina. “Será preciso que isso aconteça a uma escala muito maior para todos estes genes", diz ela.

Estes últimos estudos mostram que a M. tuberculosis desenvolve a resistência através de várias etapas graduais com efeitos subtis. “Provavelmente são precisas muitas destas pequenas etapas para chegar a um nível elevado de resistência", diz Murray. 

David Alland, da Universidade Rutgers de Newark, Nova Jérsia, apoia esta visão através de um terceiro estudo, também publicado na Nature Genetics. A sua equipa sequenciou 63 amostras clínicas de M. tuberculosis que tinham sido expostas ao medicamento da linha da frente etambutol. Encontraram mutações em pelo menos quatro genes que interagiam para melhorar a capacidade da bactéria a resistir ao medicamento, permitindo a algumas estirpes suportar doses 16 vezes superiores a outras.

Compreender estas vias etapa a etapa pode ajudar os médicos a monitorizar as estirpes que estão em vias de desenvolver níveis elevados de resistência ou a desenvolver medicamentos que interfiram com essa evolução antes de ela começar.

"É um sonho, na realidade, pois não estamos numa posição em que possamos desenvolver medicamentos da tuberculose contra alvos específicos, é mais por tentativa e erro", diz Helen Cox, epidemiologista nos Médicos sem Fronteiras de Genebra, Suíça. Mas, acrescenta ela, "a mensagem de longo alcance é que a resistência aos medicamentos é muito mais complexa do que a simples dicotomia resistência vs susceptibilidade".

 

 

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