2010-11-05

Subject: Imunidade ao HIV depende de aminoácidos

 

Imunidade ao HIV depende de aminoácidos

 

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HLA-B @ NaturePor que razão algumas pessoas infectadas com HIV não desenvolvem SIDA? 

Uma análise genética em larga escala sugere que a resposta reside em pequenas alterações na estrutura de uma proteína que ajuda o sistema imunitário a reconhecer e destruir células infectadas.

A maioria das pessoas que contraem HIV eventualmente desenvolvem SIDA à medida que o vírus se replica nas suas células, alcançando níveis muito elevados e danificando o seu sistema imunitário. No entanto, o vírus não progride até esta etapa em cerca de uma pessoa em cada 300 infectadas. Estes 'controladores de HIV' não precisam de tratamento pois o seu corpo suprime a replicação do vírus.

Bruce Walker, imunologista e director do Hospital General do Instituto Ragon do Massachusetts, do Instituto de Tecnologia do Massachusetts e da Universidade de Harvard em Charlestown, pensou em realizar o estudo quando reconheceu o valor clínico desses controladores do HIV. "Percebi que podíamos criar uma cohort indo directamente aos médicos de todo o mundo e pensei que que devia descobrir o que seria geneticamente único nas pessoas que se safam, quando comparadas com as que adoecem."

Walker recolheram amostras de DNA de mais de 900 controladores de HIV, comparam-nas com as sequências genéticas de 2600 indivíduos com infecções normais de HIV, usando uma técnica conhecida por estudo de associação do genoma total (GWAS). O GWAS testou variações do tipo polimorfismos de nucleótido único (SNP), alterações de uma base de DNA, num milhão de pontos no genoma desses indivíduos e descobriu mais de 300 locais estatisticamente associados ao controlo do HIV.

Todos os locais identificados estão numa região do genoma que codifica proteínas envolvidas na resposta imunitária, as chamadas HLA. Os investigadores usaram uma análise de regressão para reduzir a sua busca aos quatro locais mais fortemente associados à imunidade ao HIV.

Não é possível saber, apenas a partir da análise estatística, se esses locais causam eles próprios a imunidade ao HIV ou simplesmente estão associados a outros que o fazem mas usando um mapa detalhado das regiões HLA do genoma, criado num estudo anterior sobre diabetes, identificaram aminoácidos específicos na proteína HLA-B que são diferentes entre controladores e infectados normais. Estes aminoácidos parecem estar por trás da capacidade de controlar o vírus. "Dos três mil milhões de nucleótidos que compõem o genoma humano, reduzimos a um punhado de aminoácidos que definem a diferença, cada um codificado por três nucleótidos", diz Walker.

 

A HLA-B desempenha um papel importante na resposta imunitária do corpo ao ataque viral. Quando o vírus infecta o corpo, recruta as células hospedeiras para a produção de proteínas virais. A HLA-B recolhe os péptidos virais e transporta-os até à membrana celular, onde funcionam como marcadores que assinalam a célula para destruição pelo sistema imunitário. Cinco dos seis aminoácidos que diferem entre controladores e não controladores encontram-se no centro activo da HLA-B, onde se ligam as proteínas virais.

Um pequeno estudo realizado na África do Sul já tinha implicado a HLA-B na imunidade ao HIV mas "isto confirma que a HLA-B é a proteína mais importante", diz Rodney Phillips, imunologista e co-director do Instituto de Infecções Emergentes da Universidade de Oxford, Reino Unido.

As alterações nos aminoácidos identificadas por Walker alteram a forma como a HLA-B apresenta os péptidos virais do HIV ao sistema imunitário mas de que forma este processo difere entre controladores e pessoas com infecções normais de HIV permanece pouco claro."Estamos a tentar definir o mecanismo preciso pelo que é preciso mais investigação", diz Walker.

Estudos de resposta imunitária a outras doenças também implicaram aminoácidos do centro activo em proteínas HLA, diz Phillips. "Se temos uma estrutura ligeiramente diferente no centro de reacção, talvez se possa ligar a péptidos com uma sequência ligeiramente diferente ou com uma conformação ligeiramente diferente, o que pode invocar uma melhor resposta imunitária."

No entanto, passará ainda muito tempo antes de este trabalho dar origem a tratamentos ou vacinas. "A parte mais entusiasmante é que o GWAS nos levou a uma resposta imunitária. Isso só pode ser bom para as vacinas pois elas manipulam a resposta imunitária", diz Walker. "Estamos cautelosamente optimistas que vá ajudar a desenvolver formas de induzir respostas melhores."

 

 

Saber mais:

Bruce Walker

Rodney Phillips

 

 

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