2010-08-29

Subject: A doença de pele que se cura a si própria

 

A doença de pele que se cura a si própria

 

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@ NatureCélulas que conseguem levar a melhor a uma doença rara de pele ajudaram os cientistas a explicar a doença.

Curiosamente, as células de alguns pacientes conseguem eliminar a mutação que está na base do surgimento da ictiose e, em resultado disso, surgem zonas de pele saudável espalhadas pelo corpo.

Analisando o DNA dessas áreas e comparando-o com o das afectadas, os cientistas detectaram o gene responsável pela doença, bem como o mecanismo celular responsável pela sua aparência malhada.

A ictiose caracteriza-se por uma quebra da estrutura da células da pele que deixa os pacientes com camadas espessas e escamosas de pele inflamada. Numa das formas, conhecida por ictiose com confetti (IWC), os pacientes desenvolvem pequenas manchas de pele saudável que crescem em número e dimensão ao longo do tempo.

Dermatologistas da Escola de Medicina da Universidade de Yale em New Haven, Connecticut, identificaram inicialmente dois pacientes com a doença, demasiado poucos para descobrir a mutação que a origina através das abordagens tradicionais.

No entanto, um dos investigadores, Keith Choate, mencionou as zonas saudáveis ao geneticista de Yale Richard Lifton, e ele teve uma ideia. "Só a olhar para aquilo, pensámos que a genética da doença seria devida a uma mutação dominante e que as manchas representam reversões" ou células que tinham perdido a mutação, diz ele.

As células sofrem mutações espontâneas que 'corrigem' o gene causador da doença mas este processo é demasiado raro para ocorrer em todos os pontos saudáveis dos pacientes com IWC. Uma explicação mais provável, pensou Lifton, seria a recombinação mitótica, em que há troca de material paterno e materno entre os cromossomas em divisão. Este processo está associado ao cancro pois pode permitir que uma mutação cancerígena até aí recessiva fique activa.

Com esta teoria em mente, Lifton, Choate e os seus colegas percorreram o genoma das células saudáveis e doentes de um dos pacientes, bem como do sangue, em busca de sinais de recombinação mitótica. Um segmento de 3 milhões de pares de bases do cromossoma 17 encaixou na perfeição na moldura pois também continha um conjunto de genes da queratina, candidatos razoáveis para doenças de pele.

A sequenciação de DNA identificou a mutação no queratina 10 (KRT10) nas células doentes, que estava ausente nas saudáveis. Normalmente, a proteína queratina 10 forma filamentos no citoplasma, mantendo a integridade das células da pele. No entanto, nas mutantes, a proteína encontrava-se essencialmente no núcleo e nucléolo, situação comum a seis outros pacientes com IWC.

 

Eles teorizaram que cada mancha saudável representa uma única recombinação mitótica numa célula estaminal da pele que cria uma célula contendo duas cópias saudáveis do gene KRT10. Sem a mutação, a célula estaminal produz células de pele saudáveis e diferenciadas que competem com as células doentes. "O que estamos a ver é selecção natural debaixo da pele", diz Choate.

Mas a selecção natural pode não ser a única explicação para as centenas de manchas que os pacientes com IWC desenvolvem. A recombinação mitótica é invulgar logo alguma coisa pode estar a estimulá-la. Uma possibilidade, diz Lifton, é que quando a queratina 10 se acumula no núcleo e nucléolo promove a recombinação mitótica.

"É uma especulação interessante", diz Bert Vogelstein, investigador de cancro na Universidade Johns Hopkins em Baltimore, Maryland. Por outro lado, é sabido que a recombinação mitótica ocorre com frequência variável ao longo do genoma e o KRT10 pode ser um ponto quente.

"É uma história gira e um belo trabalho de detective genético", diz Scott Keeney, biólogo molecular do Centro do Cancro Memorial Sloan-Kettering de Nova Iorque. Ele também apoia a ideia de que a recombinação mitótica ocorre mais frequentemente em pacientes com IWC. "Estou encalhado na compreensão da forma como isso poderá funcionar."

Apesar dessa falha no conhecimento, a equipa de Lofton já está a pensar sobre a forma de usar o processo para eliminar mutações que causem outras doenças. Doenças sanguíneas seriam um bom local para começar pois células estaminais sanguíneas recombinadas seriam facilmente analisadas em busca de mutações causadoras de cancro antes de serem injectadas nos pacientes. "É uma ideia interessante mas ainda distante", diz Vogelstein.

Entretanto, não é claro se a recombinação mitótica eventualmente curará os doentes com IWC das suas escamas. O paciente mais velho no estudo tem 45 anos e tem manchas saudáveis maiores e em maior número do que os outros. "Ele não sofreu uma reversão da pele toda", diz Choate, "mas pode-se visualizar que isso pode acontecer ainda no seu tempo de vida." 

 

 

Saber mais:

Keith Choate

Richard Lifton

Bert Vogelstein

Scott Keeney

 

 

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