2010-06-24

Subject: O escudo do genoma contra a luz do Sol

 

O escudo do genoma contra a luz do Sol 

 

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@ NatureApós uma década de luta, os investigadores determinaram a estrutura de uma enzima que repara os danos infligidos pelo Sol e, por isso, tem um importante papel na prevenção do cancro de pele.

A luz ultravioleta do Sol pode causar danos no DNA ao fundir duas das bases dos nucleótidos que estejam lado a lado na cadeia polinucleotídica. Isto origina uma lesão saliente que distorce a hélice de DNA, tornando impossível a sua leitura por parte da maioria das enzimas envolvidas na replicação para além desse local.

Em 1999, os investigadores relatam que uma enzima, a DNA-polimerase η (eta), membro de uma família de proteínas que lida com os danos no DNA , é capaz de ultrapassar este erro. A enzima está mutada em alguns pacientes com uma doença chamada xeroderma pigmentosa, que causa sensibilidade extrema à luz do Sol. Para esses pacientes, a menor exposição ao sol pode ser suficiente para causar cancro de pele.

Esta semana, dois grupos de investigadores relatam na revista Nature que finalmente determinaram precisamente de que forma a DNA-polimerase η consegue este feito. As equipas capturaram uma imagem molecular da enzima, em ambos os casos da levedura Saccharomyces cerevisiae e do Homem, enquanto lia o DNA danificado e produzia uma cópia perfeita e não mutada.

"Estes dois artigos representam um passo crucial na compreensão dos mecanismos básicos responsáveis pelo cancro da pele", diz Thomas Kunkel, bioquímico no Instituto Nacional de Ciências de Saúde Ambiental em Research Triangle Park, Carolina do Norte, que não participou em nenhum dos estudos.

É um feito que muitos laboratórios buscavam, diz Kunkel. "O meu próprio laboratório estava a tentar obter respostas que estão nestas publicações nos últimos três anos. Temos gasto muita energia neste tema mas não conseguimos detectar as estruturas."

O problema residia nos cristais de proteína que são frequentemente usadas para determinar as estruturas moleculares, diz Satya Prakash, bioquímico no ramo médico da Universidade do Texas em Galveston e um dos autores dos artigos da Nature. Estes cristais consistem em muitas cópias da proteína reunidas numa matriz repetitiva. As interacções entre as proteínas dos cristais mantêm a polimerase fixa, tornando impossível aos investigadores observar a forma como processa o DNA.

"Passámos nove anos a fazer um milhão de coisas", diz Prakash. "Francamente, houve momentos em que disse 'Sabem que mais? Devíamos esquecer isto tudo.'"

 

Mas então o colaborador de Prakash, Aneel Aggarwal, da Escola de Medicina Mount Sinai em Nova Iorque, pensou em mutar dois aminoácidos na DNA-polimerase η da levedura que interagiam com outras cópias da proteína num cristal. Entretanto, Wei Yang, do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e de Rins em Bethesda, Maryland, usou uma abordagem semelhante com a versão humana da proteína.

Ambas as equipas convergiram para a mesma explicação para as invulgares capacidades da DNA-polimerase η. Tal como outras DNA-polimerases, a enzima tem a forma de uma mão, com regiões distintas correspondentes aos quatro dedos, palma e polegar. A enzima agarra o DNA como uma mão a agarrar uma corda: as regiões dos quatro dedos e da palma da proteína interagem com o DNA e formam o centro activo, onde decorre a catálise.

Na DNA-polimerase η, este centro activo é maior do que os de enzimas de replicação do DNA semelhantes. O centro activo mais espaçoso é capaz de acomodar a lesão saliente causada pela luz ultravioleta, permitindo que a proteína leia as duas bases timina fundidas, insira o par complementar correcto (adenina) na nova cadeia de DNA e prossiga a leitura.

Ainda mais, a enzima tem uma região de 'tala molecular' que impede o DNA a ser copiado de sair da sua conformação normal. A equipa de Yang determinou que oito das mutações por vezes encontradas em pacientes com xeroderma pigmentosa interferiam ou com essa tala molecular ou com o centro activo alargado.

Com estas estruturas, Kunkel diz que o campo está preparado para aprender mais sobre a forma como as células lidam com os danos causados pela luz do sol e talvez com outros factores. "Quase de certeza será verdade que esta enzima tem outras funções importantes na célula, para além de ultrapassar os danos do ultravioleta."

 

 

Saber mais:

Xeroderma pigmentosa

Satya Prakash

Wei Yang

Thomas Kunkel

 

 

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