2010-06-20

Subject: Gene associado a doenças auto-imunes

 

Gene associado a doenças auto-imunes 

 

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@ NatureDiferenças na sequência de um único gene podem ser parcialmente responsáveis por cerca de 2% das perturbações auto-imunes mais comuns, incluindo a diabetes e a artrite.

O gene codifica uma enzima chamada acetilesterase do ácido siálico (SIAE), que regula as células imunitárias B, responsáveis pela produção de anticorpos.

Em 24 de 923 pessoas com perturbações como a doença de Crohn, a diabetes tipo 1, a artrite reumatóide, o lúpus eritematoso sistémico e a esclerose múltipla, o gene estava presente na forma variante.

Durante os últimos cinco anos, análises de genomas inteiros de grandes grupos de pacientes procuraram variantes genéticas associadas a doenças complexas cuja origem muito improvavelmente estaria associada a uma única causa genética. Apesar de muitas dessas variantes terem sido identificadas, pouco explicam em termos de susceptibilidade às doenças. Mais recentemente, os cientistas começaram a ponderar se estas variantes raras poderiam ser a raiz genética dessas doenças.

"Continua a ser basicamente um ponto de interrogação" se as variantes raras contribuem para perturbações complexas e relativamente comuns, diz Jay Shendure, genomicista na Universidade de Washington em Seattle, que não esteve envolvido no estudo. "Mas estudos como este mostram que há alguma coisa a descobrir."

Shiv Pillai, da Escola Médica de Harvard em Boston, Massachusetts, já tinha descobriram que a desactivação do gene SIAE em ratos originava uma doença semelhante ao auto-imune lúpus eritematoso sistémico. 

Ele decidiu voltar a sequenciar o gene humano em busca de uma associação às doenças auto-imunes e identificou várias variantes em indivíduos com perturbações auto-imunes. Pessoas saudáveis ocasionalmente também apresentavam variações do gene mas quando os investigadores testaram as diversas variantes descobriram que que aquelas presentes em pessoas com doenças auto-imunes tinham tendência para perturbar a função da enzima, enquanto as presentes em indivíduos saudáveis não o faziam.

"Se dividirmos as descobertas em se os alelos são defeituosos ou não, então o efeito é notório", diz Shendure. Os investigadores descobriram que existiam nove vezes mais variantes defeituosas em indivíduos com auto-imunidade.

Shendure diz que a condução desses estudos funcionais após a identificação das variantes é crucial, mas não será fácil. Há óptimos estudos sobre a SIAE, diz ele, mas muitos genes, mesmo os bem estudados como o do cancro da mama BRCA1, estudado pelo seu laboratório, não os têm. "Não há estudos funcionais para todos os genes, nem isso é fácil de estabelecer."

 

Pillai e o seu grupo pensam que o gene SIAE e outros da mesma via metabólica impedem as células B de produzir anticorpos contra os tecidos do hospedeiro. As células B que reagem fortemente contra o tecido do hospedeiro são geralmente destruídas na medula óssea mas algumas que reagem fracamente podem tornar-se ocasionalmente fortemente reactivas, criando o cenário de uma reacção auto-imune.

Em ratos, descobriram os investigadores, o SIAE mantém o processo em cheque, explicando como as mutações no gene ou em outros da mesma via metabólica podem aumentar a susceptibilidade a doenças auto-imunes. Apesar de relativamente poucas pessoas no estudo actual, publicado na revista Nature, serem portadoras das variantes para o SIAE, Pillai suspeita que muitos mais terão mutações em genes que com ele interagem.

"Penso que é um artigo absolutamente seminal", diz Judy Cho, imunogeneticista na Universidade de Yale em New Haven, Connecticut. a sua força, acrescenta ela, é propor uma hipótese muito específica, nomeadamente, o papel da via do ácido siálico nas doenças auto-imunes, que pode agora ser testada.

O grupo de Pillai focou-se num gene específico mas à medida que a sequenciação genética fica mais barata, ele diz que os investigadores serão capazes de identificar variantes raras sequenciando exomas inteiros (a parte correspondente a cerca de 1% do genoma total de um indivíduo que transporta instruções para construir proteínas) e compará-los entre indivíduos com doenças e controlos. "Nós analisámos um gene e há 20 mil genes", diz Pillai. "A sequenciação de exomas vai dar-nos a oportunidade de os analisar a todos."

Mas Shendure e Cho dizem que não têm a certeza se estatisticamente a sequenciação de exomas, sem hipóteses para limitar a busca, teria detectado o gene SIAE. "Há várias centenas de polimorfismos novos no genoma", diz Cho. "Logo, como é que escolhemos esta agulha no palheiro?" 

 

 

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