2009-05-13

Subject: Como a talidomida deixa a sua marca

 

Como a talidomida deixa a sua marca

 

 

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Mais de 50 anos depois de o medicamento talidomida ter chegado ao mercado oferecendo solução para as náuseas em mulheres grávidas, os investigadores finalmente perceberam com exactidão a forma como causa graves defeitos nos bebés.

Os seus resultados mostram que a capacidade do medicamento para bloquear o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos pode estar por trás dos membros deformados das crianças que nasceram de mulheres que tomaram talidomida no início da gravidez.

A descoberta pode contribuir para o desenvolvimento de um composto semelhante mas que não tenha os mesmos efeitos nocivos.

Por altura da retirada da Talidomida do mercado, em 1961, até 10 mil crianças tinham nascido com membros malformados e outros defeitos de nascença. Desde então, o medicamento voltou ao mercado como tratamento para a lepra e para uma forma de cancro conhecida por mieloma múltiplo. 

Nos Estados Unidos o acesso à talidomida é fortemente regulado e as mulheres têm que se submeter a um teste de gravidez por mês, que tem que dar negativo, antes de obterem nova receita mas o medicamento é bem mais acessível noutros países, o que está a permitir o ressurgimento dos defeitos de nascença característicos da talidomida.

Foi ao assistir a uma reportagem na televisão sobre crianças africanas nascidas de mães que tinham tomado talidomida para tratar a lepra que Neil Vargesson, da Universidade de Aberdeen, decidiu que queria estudar o medicamento. "Olhei para aquilo e pensei 'pensava que isto já tinha acabado', não se pode tolerar que este medicamento continue a ter este efeito."

Mas a talidomida é um medicamento difícil de estudar. O composto tem que ser activado metabolicamente no fígado, onde é decomposto em até 100 compostos diferentes. Cada um deles, ou algumas combinações, podem ser a causa dos membros deformados. Para além disso, a talidomida não causa o mesmo tipo de graves defeitos de nascença nos animais vulgarmente usados nos laboratórios, como os ratos.

O colaborador de Vargesson, o farmacologista William Figg, do Instituto Nacional do Cancro de Bethesda, Maryland, começou a identificar e isolar os muitos metabolitos da talidomida, permitindo a Vargesson testar os efeitos desses compostos em galinhas, um animal modelo em que a talidomida causa defeitos de nascença.

A sua investigação indicou um composto química e estruturalmente semelhante aos produtos resultantes da degradação da talidomida que causa graves defeitos na formação dos membros. O composto, chamado CPS49, inibe o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos.

 

Notoriamente, quando o CPS49 foi administrado em dado momento do desenvolvimento da galinha que corresponde aquele em que a talidomida era tomada pelas grávidas, o composto afectava de forma selectiva o desenvolvimento dos membros, deixando intocado o resto do embrião. Isso acontece porque nessa altura os vasos sanguíneos do corpo do embrião já estão relativamente maduros, explica Vargesson, enquanto os vasos sanguíneos dos membros estão apenas a começar a formar-se.

Isso foi apoiado pela descoberta de que quando o CPS49 era aplicado mais cedo no desenvolvimento da galinha, mais vasos sanguíneos ainda tinham que ser construídos e os embriões morriam. Se o compostos fosse administrado mais tarde, as malformações nos membros eram menos graves.

Ao longo dos anos, Vargesson contou mais de 30 hipóteses diferentes que tentavam explicar os trágicos efeitos da talidomida e a inibição do crescimento dos vasos sanguíneos foi uma delas, mas poucas dessas hipóteses tinham dados substanciais por trás, enquanto este novo trabalho estabelece de forma firme a inibição dos vasos sanguíneos como causa importante, diz Jürgen Knobloch, biólogo celular na Universidade de Colónia.

Knobloch já tinha anteriormente demonstrado que o stress causado por formas quimicamente reactivas de oxigénio surge nas células dos membros em desenvolvimento expostos ao medicamento. "Em consequência disso, algumas vias de sinalização ficam desreguladas, vias que são essenciais à sobrevivência dessas células."

Dado que os resultados de Vargesson mostram alterações na expressão genética apenas depois de o crescimento dos vasos sanguíneos ser inibido, Knobloch acredita que este stress oxidativo pode ser a jusante do efeito sobre os vasos sanguíneos.

Os resultados são importantes para explicar os efeitos da talidomida nos braços e nas pernas mas não abrangem outros importantes defeitos de nascença causados pelo medicamento, como os efeitos nos nervos e nos ouvidos, diz Lewis Holmes, do Hospital para crianças MassGeneral em Boston, Massachusetts. "É o mistério que permanece." 

 

 

Saber mais:

OMS - talidomida e lepra

Neil Vargesson

Jürgen Knobloch

Lewis Holmes

 

 

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