2007-11-04

Subject: Comportamento modelo

 

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Comportamento modelo

 

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Pendure um rato pela cauda e ele vai espernear e esforçar-se por escapar até que, eventualmente, se aperceba de quão irremediável é sua situação. meça o tempo que demora ao animal a desistir de tentar fazer alguma coisa e terá um dos clássicos testes com animais para identificar a depressão.

Só é pena que ele não esteja, diz Laurence Tecott, investigador em psiquiatria na Universidade da Califórnia, San Francisco. “Não podemos dizer que o rato está deprimido e não podemos dizer que nós ficaríamos deprimidos se fossemos pendurados pela cauda", diz ele. A razão porque não vimos nenhuma classe genuinamente nova de medicamentos em psiquiatria nos últimos 50 anos é essencialmente porque os modelos animais são penosamente inadequados para as desordens específicas do Homem.

A mesma história é contada por muitos outros mas as coisas são são tão sem esperança para os cientistas como parecem ser para o rato pendurado. Alguns estudos recentes oferecem indícios de um avanço. “Ninguém vai criar um modelo animal para o comportamento suicida", diz Eric Nestler, neurocientista do Centro Médico da Universidade do Texas em Dallas. “Mas modelos sensíveis de aspectos importantes da neurobiologia que estão por base das perturbações psiquiátricas estão mesmo ao virar da esquina."

Os testes com animais clássicos para as perturbações psiquiátricas baseiam-se nas respostas a medicamentos clinicamente provados. O que os testes não fazem necessariamente, no entanto, é reflectir a causa ou a base biológica da perturbação que imitam. A maioria dos investigadores concorda que é tempo de aplicar as descobertas mais recentes acerca do cérebro humano na criação de ratos modelo mais úteis, frequentemente apagando, acrescentando ou mutando genes candidatos à susceptibilidade.

Por exemplo, os cientistas já modelaram um sintoma central, os relacionamentos sociais anormais, de várias perturbações relacionadas com o autismo. A esquizofrenia, uma perturbação que se pensa resultar em parte de neurodesenvolvimento defeituoso, também tem sido alvo de investigações recentes pois foi descoberto um gene candidato particularmente forte, o que codifica a proteína DISC-1.

O psiquiatra Akira Sawa, da Universidade Johns Hopkins de Baltimore, Maryland, por exemplo, criou ratos transgénicos com o gene Disc-1 alterado e utilizou scans ao cérebro para mostrar que os ratos têm ventrículos cerebrais alargados, especialmente do lado esquerdo, como é habitual ver em humanos esquizofrénicos. 

Alcino Silva, investigador em psiquiatria da Universidade da Califórnia, Los Angeles, foi um passo mais à frente. A sua equipa criou um rato 'mutante condicional', em que o gene Disc-1 pode ser desligado ou ligado. Descobriu que a activação do gene num dia específico, o sétimo após o nascimento, era o suficiente para causar um leque de sintomas análogos aos que se observam nos esquizofrénicos mais tarde na vida. Os ratos desenvolveram deficits de memória específicos e comportamento do tipo depressivo, sendo menos sociáveis com os restantes ratos. Para além disso, o hipocampo, uma parte do cérebro importante na memória, tinha uma anatomia nitidamente diferente a nível celular. “Quando analisámos a mutações normais do gene em humanos, descobrimos que a mutação estava correlacionada com uma redução na sociabilidade", diz Silva. “Pode não ser um modelo rigoroso da esquizofrenia mas já nos diz muito sobre a doença."

Muito poucos, se é que algum, cientistas querem ou esperam recriar uma perturbação psiquiátrica num rato, mas isso também interessa pouco pois os critérios de diagnóstico clínico actuais também são considerados inadequados. A maioria dos neurocientistas e psiquiatras concordam que só contribuem para a confusão ao dar nomes a grupos de sintomas que se sobrepõem. “A esquizofrenia e a doença bipolar, de acordo com estas definições, partilham muitos sintomas, tal como a ansiedade e a depressão", diz o neurocientista Steve Hyman, da Universidade de Harvard em Cambridge, Massachusetts. “Os modelos emergentes focam-se em biomarcadores de sintomas específicos, em vez de um rótulo clínico."

Biomarcadores especialmente valiosos, diz Hyman, são os circuitos neurais relevantes para doenças que foram identificados em pessoas através de técnicas como a ressonância magnética funcional (fMRI), que mede alterações na oxigenação do sangue que atravessa o cérebro. Por exemplo, um circuito que liga a porção do córtex frontal do cérebro e o tálamo, foi associado com perturbações obcessivas-compulsivas. Os sintomas desta perturbação podem ser aliviados por medicamentos como os inibidores selectivos da reabsorção de serotonina (SSRI), que reforçam os efeitos do neurotransmissor serotonina.

 

Guoping Feng, neurobiólogo do Centro Médico da Universidade de Duke Durham, Carolina do Norte, atingiu esse objectivo em ratos, ainda que não por modificação. Há seis anos, ele desligou um gene em ratos chamado Sapap3, que codifica uma proteína chave para regulação dos receptores do neurotransmissor glutamato. Notou que ratos geneticamente modificados se limpavam até sangrar.

Inicialmente ele não percebia o porque deste comportamento mas reuniu todas as peças quando se lembrou que a SAPAP3 é a única da família das proteínas SAPAP que se expressa fortemente no tálamo e acabou por obter o primeiro modelo em que perturbações específicas neste circuito neural estão associadas a comportamento compulsivo. Expressando selectivamente o gene em falta no tálamo aliviava o comportamento anormal, tal como fornecer aos ratos SSRI. 

Este tipo de pesquisa também estimulou as farmacêuticas a repensar a sua abordagem aos testes de medicamentos.

Nas últimas décadas, o arsenal disponível de medicamentos psiquiátricos foi aprimorado para reduzir os graves efeitos secundários mas houve muito pouca melhoria na eficácia. Os SSRI não funcionam num terço dos pacientes com depressão, por exemplo, e os medicamentos antipsicóticos têm pouco impacto nos deficits cognitivos incapacitantes da esquizofrenia, ainda que controlem as alucinações. “Os testes actuais continuam a detectar medicamentos que funcionam de acordo com os mecanismos antigos", diz Michael Spedding, director de pesquisa da farmacêutica Servier em Paris, “motivo porque a maioria dos medicamentos para a esquizofrenia têm como alvo o sistema da dopamina, ainda que isso não seja suficiente do ponto de vista terapêutico." 

Mas muitos anos ainda vão passar antes de esta nova abordagem se tornar vulgar. “Tentar criar medicamentos é um processo ferozmente complexo", diz Paul Chapman, chefe do centro de investigação em perturbações neurodegenerativas e cognitivas da GlaxoSmithKline em Singapura, “e a tolerância ao risco varia de companhia para companhia" e as apostas são imensas. A sexta geração de SSRI, o Lexapro (escitalopram), já rendeu até ao momento US$2 biliões para os Laboratórios Forest, mas a última grande tentativa de lançar um novo medicamento psiquiátrico genuinamente novo, baseado no neurotransmissor P, não revelou eficácia em testes clínicos com depressão.

Entretanto, Tecott está a preparar-se para revelar uma nova abordagem à avaliação do comportamento de ratos. É uma abordagem holística, em que o 'estilo de vida' do rato é avaliado na sua jaula lar, onde todos os seus movimentos são seguidos no espaço e no tempo, bem como toda a lambidela, cada miligrama de alimento comido e cada soneca. Os dados podem ser analisados em busca de padrões de alterações comportamentais a curto e longo prazo. 

 

 

Saber mais:

Alcino Silva

Esperança para ratos de laboratório aborrecidos

 

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